不对称有机催化合成手性氧化吲哚类化合物的研究

发布时间：2020-02-23 13:34

【摘要】：近年来,通过不对称催化的方法来高立体选择性地合成手性氧化吲哚类化合物已经逐步成为有机化学家们研究的热点。其中,含3,3'-位季碳中心的氧化吲哚以及3-位螺环氧化吲哚的不对称构建已更是该领域的研究重点。 本文基于3-位单取代氧化吲哚的亲核性以及3-烯基氧化吲哚发生串联反应的潜力,在有机小分子催化剂的作用下,合成了四类不同结构的手性氧化吲哚类化合物。详细内容如下： 首先,我们使用有机小分子双功能催化剂,实现了3-芳基氧化吲哚对α-氨基取代的丙烯酸乙酯的不对称亲核加成/非对映选择性质子化反应,以高达98%的收率、94：6的非对映选择性和99%的对映选择性得到了一系列由氧化吲哚衍生的Cγ-四取代的α-氨基酸衍生物。同时,我们也提出了相应的过渡态来解释手性产生的原因,且该反应可以放大到克级规模而不影响反应的收率以及产物的立体选择性。产物在脱保护的过程中不会降低立体选择性。 为了进一步证明该策略的有效性,且作为之前工作的延续,我们也尝试使用α-膦酸酯取代的丙烯酸酯作为亲电试剂,在金鸡纳碱衍生的四方酰胺作为有机催化剂的条件下与3-取代氧化吲哚发生不对称共轭加成反应,高效、高立体选择性地得到了由氧化吲哚衍生的有机膦酸酯类化合物,反应产率可达97%,而产物的非对映选择性和主要异构体对映选择性则分别高达94：6和99%。值得说明的是,当我们将催化剂结构由奎宁衍生的四方酰胺改为奎宁定衍生的四方酰胺时,反应也能够以类似的收率和立体选择性生成产物的对映体。 此外,基于3-烯基氧化吲哚发生亲电/亲核串联反应的潜力,我们也尝试使用有机双功能催化剂催化其与1,4-二硫-2,5-二醇的不对称共轭加成/分子内aldol串联反应,首次实现了氧化吲哚螺四氢噻吩环的不对称构建(74-96%yield,4：1-19：1d.r.,83-91%ee)。该反应底物适用范围较广,苯环上连有不同性质取代基以及N-甲基、烯丙基和苄基的氧化吲哚均能很好适应于该串联反应。 最后,利用3-烯基氧化吲哚的亲电性,我们也实现了有机小分子双功能催化剂促进的其与乙酰丙酮的不对称亲核加成反应,尽管产物的非对映选择性有待进一步提高,但是反应产率以及两种异构体的对映选择性都能达到90%以上。并且,当我们使用硝基甲烷作为亲核试剂,在最优反应下,反应能够以90%的收率和同为96%的对映选择性得到加成产物的两种异构体。
【图文】：

所以当引入邻苯二甲酰基作为氨基保护基时，能够有效提高该类底物作为亲电试剂的活性。从图2-2中结果可以看出，当使用乙醚作为溶剂，并在室温条件下反应时，尽管20mol%TMG (四甲基胍）能够有效催化反应得到消旋产物，但是当使用10mol%手性双功能催化剂11-27时，5天之后仅得到痕量产物。于是，我们尝试了反应条件更为剧烈的相转移策略对反应进行了考察。当使用TV-节基氯化辛可宁11-29和Af-节基氯化奎宁11-30作为相转移催化剂时能够以中等收率得到相应产物，但是非对映选择性仅有1:1，，且产物的对映选择性最高也只有32%。31

经过重结晶，我们成功地获得了光学纯的化合物U-32d的晶体，并经过X-单晶衍射确认了其绝对构型为（S,/?)构型。根据产物的绝对构型以及之前文献的报道，我们提出了如图2-4的过渡态来解释手性产生的原因。首先，手性双功能催化剂作为氢键的给体活化并固定亲电试剂。同时，三级胺片段提供足够强的碱性将3-芳基氧化巧丨噪底物稀醇化，增强其亲核性。由于催化剂手性的诱导，使得亲核试剂只能从Re面进攻亲电试剂，并经过快速的非对映选择性的质子化过程，从而生成最终构型的产物。该过渡态能很好地解释构建1，3-非连续手性中心时催化剂对手性的诱导。COs .30 、、、 \ / \ I卜 3a o、、H b b* EtO、、cf图2-4化合物II-32d的绝对构型以及反应可能的过渡态2.2.4克级规模反应以及产物的衍生化为了进一步探索该亲核加成/质子化反应的有用性
【学位授予单位】：华中师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R914.5

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