QC抑制剂LBQI-35抗AD与抗炎症作用研究

发布时间：2020-03-15 04:47

【摘要】：阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经退行性疾病,在老年人中发病率极高,已被世界广泛关注。AD发病机制较为复杂,目前临床尚无病因性治疗药物。近年研究发现,AD患者脑部老年斑的主要成分并非Amyloid-β(Aβ),而是N端焦谷氨酸化(pE)的Aβ变体,即pEAβ。研究表明,pEAβ比Aβ具有更强的神经毒性,其产生与AD病情发展呈正相关,是AD发病的重要致病因素。进一步临床研究证实,pE-Aβ主要由谷氨酰胺酰基环化酶(glutaminyl cyclase,QC)催化生成,脑部QC高表达是AD患者发病早期的特异性病变。因此,QC抑制剂有望成为病因性抗AD开发的新方向。课题组前期以QC蛋白结构为基础,通过药物设计、合成、体内外评价等系列研究,发现LBQI系列高活性QC抑制剂,并在小鼠模型中证实了该类新化合物的抗AD作用。本论文则选择LBQI-35为研究对象,研究该化合物在小鼠体内对AD的治疗作用及其对免疫炎症的调控作用机理。现将主要研究结果阐述如下:(一)LBQI-35抗AD作用研究本课题组其他成员已证实QC抑制剂可有效预防模型小鼠AD病情的发生和发展,在此研究基础上,本文中研究了QC抑制剂LBQI-35对5月龄小鼠模型(B6C3-Tg(APPswe,PSEN1dE9)85Dbo/MmJNju)AD的治疗作用:(1)筑巢实验、旷场实验、T型水迷宫等行为学实验研究发现,与AD模型组小鼠相比,经腹腔注射用药治疗一个月后,给药组小鼠的行为能力、认知学习及记忆能力等均有显著改善;(2)ELISA、免疫组化等研究发现,用药后AD小鼠脑部QC活性被显著抑制,pEAβ含量及斑块、Aβ斑块等均明显下降;(3)免疫荧光等研究表明,LBQI-35可以显著降低小鼠血清中TNF-α、IL-6、1L-1β水平,并明显抑制AD小鼠脑部星形胶质细胞、小胶质细胞等的激活。上述研究说明QC抑制剂LBQI-35在小鼠体内可抑制QC活性,减少pE-Aβ的产生,对AD具有明显的治疗作用,且其抗AD作用可能与对炎症的抑制调控相关。(二)LBQI-35对免疫炎症调控作用研究免疫炎症是AD重要的病理特征,本文前期实验表明LBQI-35的抗AD作用可能与其对炎症的抑制调控相关,为此,该部分主要研究了LBQI-35对小鼠炎症免疫的调节作用机理:(1)ELISA等研究结果发现,与LPS炎症模型组小鼠相比,给药组血清、肾和脑组织中TNF-α、IL-6、CCL2等免疫因子水平、pE-Aβ含量、QC酶活等均被明显抑制;(2)免疫组化、荧光等研究表明:给药组小鼠脑部星形胶质细胞、小胶质细胞等炎症相关细胞的激活水平大大降低。上述研究表明LBQI-35在小鼠体内具有明显抗炎症功能,该功能与其抑制QC活性并减少pEAβ、p E-CCL2等因子的产生继而抑制相关炎症级联反应相关。综上各部分研究证实,QC抑制剂LBQI-35在小鼠体内对AD症状具有治疗效果,其抗AD作用是通过对QC相关炎症免疫网络的调控实现的,这为QC抑制剂类创新抗AD药物开发提供了重要的研究支持。
【学位授予单位】：深圳大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R965

【相似文献】