芳基哌嗪类衍生物的设计、合成及抗前列腺癌活性研究

发布时间：2020-03-13 18:41

【摘要】：前列腺癌(Prostate Cancer, PCa),一种发生于中老年男性泌尿生殖系常见的恶性肿瘤,是死亡率居第二位的实体肿瘤。其发病机制尚无定论,但可以确定的是前列腺癌与雄激素及其雄激素受体(Androgen Receptor, AR)有密切关系。研究发现,在前列腺癌的各个阶段,AR都有一定程度的表达,是前列腺癌治疗的主要靶点。内分泌治疗是临床治疗晚期前列腺癌的主要方法,在前列腺癌治疗早期效果良好,但大多数病人在治疗过程中对去势治疗出现抵抗,成为去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC)。研究发现一旦肿瘤细胞成为激素抵抗性,用于治疗的药物几乎不能提高治疗结果或存活率,尽管一定程度上可以缓解病痛。因此,发明和开发更加有效、安全的抗前列腺癌药物是迫切的。针对目前临床上应用AR靶向治疗药物带来的不良反应和副作用,本文在前期围绕萘哌地尔及其核心骨架-芳基哌嗪的研究基础上,以4-(溴甲基)苯乙酸为原料,设计、合成了两个系列共52个醚类芳基哌嗪类衍生物,即衍生物2-5～2-29和2-5'～2-31',通过CCK-8法测试这类衍生物对PC-3, DU145, LNCaP三种前列腺癌细胞和一种正常前列腺上皮细胞RWPE-1的体外抗肿瘤活性,并初步讨论它们的构效关系,目的是寻找更加高效、安全的抗前列腺癌药物。第一章阐述了前列腺癌的国内外研究现状包括发病原因,发病机制,主要诊断治疗方法,AR为靶向的抗雄激素治疗药物的研究进展以及本研究的内容和意义。第二章报道以4-(溴甲基)苯乙酸为原料,设计、合成了两个系列共52个醚类芳基哌嗪类衍生物,即衍生物2-5-2-29和2-5'～2-31',并对个别化合物进行了晶体的培养。通过对化合物的逆合成分析,设计了目标化合物的具体合成路线、合成方法并用CCK-8法测定了目标化合物的体外抗肿瘤活性。第三章报道通过1H NMR、13C NMR、HRMS/ESI-MS和元素分析对合成的所有衍生物进行了结构验证。CCK-8法测定醚类芳基哌嗪衍生物2-5-2-29和2-5'-2-31’对PC-3, DU145, LNCaP和]RWPE-1的体外细胞毒活性,并与萘哌地尔进行了对比参照。测试结果显示：化合物2-14,2-17,2-18,2-20,2-21,2-23,2-24,2-26和2-27对测试表现出很强的活性(ICso3 μM)。另外,这些化合物对人正常的前列腺上皮细胞均表现出弱的活性。此外,化合物2-14和化合物2-23对PC-3表现出最好的细胞毒活性。对化合物2-5,-,2-29的构效关系研究发现,间位基团如-OCH3以及C1原子的引入可明显增强化合物对PC-3的活性；化合物2-5',2-10',2-28',2-29'和2-30'对测试细胞表现出很强的活性(ICso3μM)。另外,这些化合物对人正常的前列腺上皮细胞均表现出弱的活性。化合物2-10',2-29'对PC-3细胞表现出最好的细胞毒活性。对化合物2-5'-2-31'的构效关系表明,对位引入取代基有利于提高化合物的抗癌活性。第四章对全文进行了总结,并且介绍了在前期工作基础上,对筛选出的几个活性较好的化合物进行进一步的深入研究。通过讨论它们的构效关系,期望为更有效、更安全的抗前列腺癌药物的研究提供参考依据。
【图文】：

蛋白表达,芳基,雄激素受体,抗增殖

。逡逑0ｙ邋００逡逑图１－３．蔡呢地尔结构逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－３．邋Ｔｈｅ邋Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ邋ｏｆ邋Ｎａｆｌｏｐｉｄｉｌ逡逑针对目前临床上应用Ａ民靴向治疗药物带来的不良反应和副作用，逡逑本课题组围绕蔡派地尔及其核也、骨架－芳基酿嗦对前列腺癌细胞的抗癌活逡逑性做了大量的研巧工作［５６－６？］，发现了一些衍生物对前列腺癌细胞有较好逡逑的抗增殖活性。并且研究发现，一些受试的芳基呢嗦化合物抑制前列腺逡逑癌ＬＮＣａＰ细胞活力与其下调前列腺癌ＬＮＣａＰ细胞雄激素受体（ＡＲ）的逡逑蛋白表达相关（见图１－４，图１－５）。逡逑１２０逡逑
【学位授予单位】：南阳师范学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R914;R96

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