依鲁提尼及野马追内酯A靶向硫氧还蛋白还原酶的抗肿瘤机制研究

发布时间：2020-03-18 23:53

【摘要】：活性氧(ROS)是生命体正常生理代谢的产物,同时也在机体的代谢调控中扮演着重要的角色。机体会维持ROS处于一个平衡状态避免遭受损伤。基于癌细胞无限繁殖、易转移等特点,选用当下热门的通过提高癌细胞内的ROS水平的策略,通过靶向硫氧还蛋白还原酶选择性杀死癌细胞。Trx系统是机体重要的抗氧化系统,其由硫氧还蛋白(Trx)、硫氧还蛋白还原酶(TrxR)和NADPH组成。Trx不仅可以通过还原过氧化物酶而还原H_2O_2,其还可以调节多条细胞通路的活性,调节细胞代谢。而Trx的活性则是由TrxR决定的,TrxR在多种肿瘤细胞都高表达,所以若是可以选择性地抑制TrxR的活性,就可以选择性地提高癌细胞内的ROS的水平,进而达到选择性杀死癌细胞的目的。本文报道了布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂依鲁替尼(IBT)和传统中药野马追的成分野马追内酯A(EA),可以选择性地抑制细胞内TrxR的活性,从而诱导癌细胞内ROS的积累,进而促使癌细胞发生凋亡的机制。通过分子计算机模拟实验,证明TrxR可能是IBT的一个潜在靶点,进而证明IBT可以通过选择性的抑制细胞内的TrxR活性,后续实验证明IBT可以提升肿瘤细胞内ROS的水平并破坏其氧化还原平衡,同时还通过内源性敲除TrxR1表达及外源性药理抑制,证明TrxR的抑制参与了IBT诱导的细胞毒活性,通过NAC实验及BSO实验,证明ROS的提升也参与了IBT诱导的细胞毒活性,并证明其通过细胞凋亡的方式诱导细胞死亡。而EA也被证明参与了靶向TrxR的抗肿瘤机理。本研究初步研究了其作为TrxR抑制剂的抗肿瘤机制,证明TrxR可能是IBT和EA的一个抗肿瘤靶点。以期为EA的后续研究以及IBT的临床治疗提供理论依据和实验基础。
【图文】：

ROS的生成[2]

大学硕士学位论文 依鲁提尼及野马追内酯A靶向硫氧还蛋白还原酶的抗肿瘤机制氧化还原平衡对细胞的代谢以及存活具有重要的意义，机体内产生 RO要包括线粒体电子传递链、NADPH 氧化酶、黄嘌呤氧化酶、环加氧酶素 P450 等，而机体清除 ROS 的分子则主要包括非酶小分子和酶类大分，非酶小分子主要包括 GSH、黄酮、维生素等，非酶小分子对 ROS 的有限，ROS 的清除主要是由酶类大分子执行的，，主要包括超氧化物歧化化氢酶、过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、硫氧还酶等，机体正是在这种产生与清除的机制中保持平衡，以维护机体正常能。
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 黄伟;;猪呼吸道疾病使用野马追克喘散治疗的疗效分析[J];农业与技术;2016年10期

2 杨维典;;野马追克喘散治疗猪呼吸道疾病效果试验[J];畜禽业;2013年09期

3 朱仁民;曹志全;许静;刘健祥;王冬梅;方希修;;野马追克喘散治疗猪呼吸道疾病效果试验[J];中国动物保健;2012年02期

4 ;野马追糖浆可预防“非典”[J];化工学报;2003年05期

5 颜乾麟;;野马追治疗钩端螺旋体病32例[J];江苏中医杂志;1987年09期

6 贺宗毅;梁旭明;张小梅;周兴;陈岗;李卿;;多指标评价技术研究不同产地野马追药材质量[J];重庆中草药研究;2018年02期

7 沈红;钱大玮;朱玲英;张晓玲;段金廒;;复方野马追胶囊中活性物质的测定[J];中国实验方剂学杂志;2008年05期

8 杨念云,田丽娟,钱士辉,段金廒,李萍;野马追地上部分的化学成分研究(Ⅱ)[J];中国天然药物;2005年04期

9 罗宇慧;彭蕴茹;叶其正;石磊;王志刚;;野马追有效部位止咳、化痰、平喘药效学筛选[J];江苏中医药;2008年08期

10 陆梦圆;田莎莎;;中药野马追化学成分及药理作用研究进展[J];中国民族民间医药;2019年09期

相关会议论文 前6条

1 钱士辉;杨念云;段金廒;王康才;;不同生长类型野马追药材的质量初步评价[A];全国第六届天然药物资源学术研讨会论文集[C];2004年

2 王柯静;周远大;;野马追对动脉粥样硬化家兔炎症反应的影响[A];2008年成渝药学学术年会论文集[C];2008年

3 钱士辉;杨念云;段金廒;林如辉;;野马追不同生长类型有效成分积累动态变化研究[A];2006海峡两岸暨CSNR全国第七届天然药物资源学术研讨会论文集[C];2006年

4 李剑平;周远大;曾敏莉;;野马追一般药理作用实验研究[A];2004年中国西部药学论坛论文汇编（上册）[C];2004年

5 王柯静;周远大;何海霞;;野马追对实验性高脂血症大鼠抗氧化作用的影响[A];2008年成渝药学学术年会论文集[C];2008年

6 陈万一;何海霞;周远大;;野马追提取液的降脂作用与作用机制研究[A];2008年成渝药学学术年会论文集[C];2008年

相关重要报纸文章 前2条

1 张敬东;临床应用“野马追糖浆”的体会[N];中国中医药报;2003年

2 陶春祥;清热解毒野马追[N];中国医药报;2002年

相关博士学位论文 前1条

1 李音;生物碱吸附分离规律研究[D];浙江大学;2013年

相关硕士学位论文 前9条

1 韩晓;依鲁提尼及野马追内酯A靶向硫氧还蛋白还原酶的抗肿瘤机制研究[D];兰州大学;2019年

2 刘永刚;野马追散的处方筛选、安全性和临床疗效研究[D];南京农业大学;2015年

3 仲欢欢;野马追抗炎活性部位筛选及制备工艺研究[D];南京中医药大学;2017年

4 张晓玲;抗呼吸系统感染性疾病新药复方野马追胶囊的研究[D];江苏大学;2006年

5 陈健;中药野马追的化学成分分析研究[D];南京工业大学;2003年

6 褚纯隽;蓝萼香茶菜和野马追对脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤的保护作用[D];苏州大学;2014年

7 王柯静;野马追降血脂作用及其抗动脉粥样硬化实验研究[D];重庆医科大学;2009年

8 吴双庆;野马追的化学成分研究[D];苏州大学;2012年

9 袁斌;肺气肿胶囊药学研究[D];江苏大学;2006年

本文编号：2589363