纳米结构脂质载体促进非诺贝特口服吸收的临床前初步研究

发布时间：2020-03-19 11:04

【摘要】：目的:采用纳米脂质载体药物传递技术,设计、优化并制备非诺贝特纳米脂质载体混悬液,并冻干固化以提高稳定性。通过系统的临床前体内外评价方法,评价纳米结构脂质载体载药系统,对于提高非诺贝特这一难溶性药物口服生物利用度的可行性和优势,完成临床前概念证实研究。方法:首先基于模型药非诺贝特特殊的理化性质进行溶解度等关键质量属性的处方前评估与测定,建立用于测定药物含量及其制剂包封率的HPLC测定方法。在此基础上采用单因素试验设计,热熔超声分散法制备非诺贝特纳米脂质载体混悬液,并以非诺贝特纳米脂质载体混悬液的外观、粒径、多分散系数和稳定性等作为主要评价指标,进行悬液处方的筛选;通过考察制备过程中,超声分散法各参数对于悬液粒径的影响,进行悬液的工艺优化。然后采用添加保护剂海藻糖冷冻干燥的方法对混悬液进行固化,灌装胶囊并测定其体外溶出度,评价纳米脂质载体剂型对药物溶出的影响;采用动态光散射法和透射电镜对非诺贝特纳米脂质载体混悬液的粒径、多分散系数、Zeta电位及粒子形态进行测定;采用傅里叶红外光谱测定、差示量热扫描检测和X射线粉末衍射检测,对纳米脂质载体冻干粉末中药物的晶体状态进行研究。最后以自制非诺贝特混悬液为参比制剂,采用雄性SD大鼠口服给药,对自制非诺贝特纳米结构脂质载体混悬液进行了生物利用度的对比研究。结果:通过单因素试验确定了非诺贝特纳米脂质载体混悬液的处方组成,最佳工艺为:称取处方量FNB 50mg,山嵛酸甘油酯350 mg、Capryol 90 150 mg、磷脂S100 50 mg分别加热至80℃熔融、形成油相。另称取吐温80(3%)分别溶于双蒸水15 m L中形成水相。油相和水相达到相同温度后,高速搅拌条件下将油相倒入水相中搅拌15 min制成初乳。初乳以高速剪切机12000 rpm分散3 min后,通过探头超声700 W超声10 min,冰水浴冷却30 min即得非诺贝特纳米脂质载体。所得到的非诺贝特纳米脂质载体混悬液粒径较小、分布均匀、电位稳定,用于进一步冻干固化的混悬液浓度为3.33 mg/ml,平均粒径为119.2 nm,PdI为0.203;透射电镜结果显示,非诺贝特纳米脂质载体悬液呈球形均匀分布,无明显晶体结构;以海藻糖作为冻干保护剂对混悬液进行冷冻干燥固化,FTIR测定显示非诺贝特与辅料未产生明显的物理化学相互作用;DSC及X射线粉末衍射测定结果表明非诺贝特纳米脂质载体冻干样品特征峰消失或减弱;扫描电镜结果表明非诺贝特纳米脂质载体冻干样品呈无定型状态,无明显晶体结构。采用《中国药典》2015版四部第二法(加沉降篮)作为本品溶出方法,转速设定为100 rpm,溶出介质为1%SDS水溶液500 m L,非诺贝特纳米脂质载体较市售微粉化制剂和非诺贝特原料药具有更快的溶出速率;建立了非诺贝特纳米脂质载体体外含量及溶出度的HPLC测定方法,方法学验证显示,所建方法准确,可快速对非诺贝特纳米脂质载体进行质量评价;以雄性SD大鼠为实验动物,自制非诺贝特纳米脂质载体与自制非诺贝特混悬液的平均C_(max)分别为48.77μg/L和28.60μg/L,平均AUC(0-t)分别为487.16μg·h/L和380.39μg·h/L,非诺贝特纳米脂质载体与自制混悬液存在显著差异,对生物利用度有较大提升。结论:制备出的3.33 mg/ml非诺贝特纳米脂质载体混悬液,实现了对非诺贝特的增溶作用,平均粒径119.2 nm左右,带负电荷且稳定性较好;通过对悬液进行冻干固化,制备得到非诺贝特纳米脂质载体冻干样品,提高了药物的溶解度及生物利用度,与自制非诺贝特混悬液相比AUC提高至1.28倍,C_(max)提高至1.7倍,T_(max)时间缩短,具有重要的临床意义。综上所述,采用纳米结构脂质载体药物递送系统相关技术制备非诺贝特纳米脂质载体,制备工艺简单、可操作性强,能够有效提高难溶性药物非诺贝特的体外溶出度及口服生物利用度,有利于提升患者用药顺应性,具有潜在的临床应用前景。
【图文】：

结构类型,脂质

军事科学院硕士学位论文主要分为 3 种类型：缺陷型结构，无定形结构和多层结构。在缺陷型结构中，质结晶被少量液体脂改变；而在无定型结构中，脂质基质呈无定型的固体形态但非结晶状态；而在多层结构中，固体脂质基质含有微小的液体脂质油相隔室NLCs 的组成和结构能够得到较高的载药量，无序的脂质基质降低了药物的突释应，改善了释放特性，并且提高了储存时的稳定性，避免药物的析出[34]。

分子结构式,脂质

图 0-2 FNB 分子结构式5. 课题设想FNB 油水分配系数达到 5，脂溶性极大，是研究脂类基质相关载药系统好模型药物。以山嵛酸甘油酯等为脂质材料，，采用热熔乳化超声法制备非诺纳米脂质载体（FNB-NLCs），旨在利用纳米脂质载体相关技术，提升 FNB度，提高其体外溶出度，利用 NLCs 技术增溶促透的性质，实现 FNB 口服生用度的提高，以减少药物用量，提升临床病人的顺应性。也为后续性质相似溶性药物找到制剂研发的突破口。
【学位授予单位】：军事科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943

【参考文献】