抗肿瘤药物靶向纳米载体的构建及应用研究

发布时间：2020-03-21 14:10

【摘要】：根据肿瘤环境的生理特征,人为构筑具有特定结构与功能的纳米尺度药物载体,使之对肿瘤组织具有特异性靶向、影像诊断并实现多种治疗功能,将成为癌症高效诊断与治疗的关键。将空心-介孔纳米载体的高比表面积以及选择透过性与超顺磁氧化铁纳米颗粒(IONPs)的生物相容性以及多种在体诊断-治疗模式相结合,发展肿瘤的多模态分子影像诊断以及联合治疗策略,将为纳米技术应用于癌症的临床个体化诊疗提供重要的科学依据与方法参考。本研究主要在新型超顺磁空心-介孔纳米结构的制备方法,及其作为多功能药物载体在肿瘤成像以及光热-化学联合治疗方面开展了相关工作:一、设计合成了具有内部空腔及介孔外壳的二氧化硅纳米管(SNT);以该结构为模板,发展了Fe_3O_4的高温热分解原位合成方法,获得了SNT@Fe_3O_4功能复合载体;该超顺磁纳米管具备良好的阿霉素负载及pH响应释放性能、较大的饱和磁化强度以及磁共振成像(MRI)性能;在其表面包裹透明质酸后,可特异性靶向过表达CD44的肿瘤细胞(如小鼠4T1乳腺癌细胞);静脉注射入小鼠后,药物载体可在受体靶向及磁场靶向共同作用下,显著提高在肿瘤组织内的富集,并实现肿瘤的MRI诊断及化学治疗。二、发展了以功能化氧化硅模板以及氧化铁修饰层原位沉积制备“蛋黄-蛋壳”型多功能药物载体的新策略。利用氧化铁外壳的介孔特性,实现了对所负载化疗药物的酸响应释放,确保了药物在递送过程中的微量释放以及在肿瘤组织中的特异性释放,以提高其肿瘤治疗效果;利用金纳米棒的光热转换特性,实现药物的温度响应快速释放,即实现药物的外源刺激控制释放。将该多功能药物载体进行表面改性后,实现了对肿瘤的外加磁场靶向、受体靶向及肿瘤近红外光热-化学联合治疗,为基于纳米技术的肿瘤治疗平台的建立提供重要参考依据。三、多巴胺自聚合作为一种新型仿生合成及基体材料的表面改性策略,在构筑功能化以及生物相容性纳米结构方面表现出了巨大潜力。本章发展了纳米级聚多巴胺(PDA)模板,利用其天然的铁亲和表面(邻苯二酚基团),以高温热分解途径原位沉积了一层厚度可控的四氧化三铁修饰层;以超声辅助的多巴胺自聚合过程,在四氧化三铁表面包覆了一层PDA外壳;以含有二硫键的氧化还原活性连接臂连接化疗药物阿霉素及氨基化聚乙二醇;将药物前体分子共价偶联于三明治型纳米颗粒表面,构建了聚多巴胺纳米诊断治疗载体,并在体外表现出了还原响应药物释放特性;经静脉注射后,该载体可对4T1皮下移植瘤小鼠进行MRI及光声成像(PAI),经磁场诱导的肿瘤主动靶向以及近红外激光辐照后,获得了良好的肿瘤治疗效果。以上研究工作提供了超顺磁四氧化三铁和空心介孔氧化硅复合材料的普适组装策略及多功能纳米载药系统的制备方法,初步探讨了其在肿瘤诊疗一体化中的应用,为高效纳米诊疗剂的设计与开发提供了重要的科学依据与方法参考。
【图文】：

图 1.1 基于纳米药物递送体系的肿瘤靶向治疗策略[10]诊疗一体化的基本理念，纳米载药系统需具备以下特征：生物相容性作用；药物负载率高，能在生物体内长循环，靶向到特定部位；到达药物能有效释放，而在递送过程中不释放或少释放；能通过分子影像测治疗试剂的体内分布情况及治疗效果。当前发展的诊疗一体化体系中要缺陷包括：载体本身有毒；化疗药物负载率低，容易在血液循环中泄肿瘤部位不能很好的释放；治疗手段单一，难以抑制肿瘤发展或治疗。例如，量子点是一种优异的荧光示踪探针，近红外发光能很好地避背景荧光的干扰，灵敏度高，但是大多数量子点（如 CdSe、PbSe 等，限制了其使用；脂质体由于其生物相容性好自 1960 年开始已经被蛋白和药物载体上，但脂质体在制备过程中尺寸和形貌难以准确控制也比较困难。目前研究较多的两亲性高分子载体可在水中自组装形成胶

吞运输至 Hela 细胞内。Nel 等人发现：利用非共价途径以 PEI 改性介孔二化硅表面，不仅能得到用于吸附 DNA/siRNA 分子的正电性表面，，还可增加细对介孔二氧化硅载体的内吞效率[28]。与传统介孔二氧化硅相比，树状介孔二氧化硅是近年来发展起来的一种新型孔载体，其独特的中心放射状孔道有利于孔道内部与客体分子充分接触以提高载效率。与传统介孔硅（如 MCM-41 或 SBA-15 等）相比，在孔径控制、孔道开放性及通透性上具备较明显优点；与常用的聚苯乙烯微球相比，其比表面积大，并可实现对纳米颗粒的由内至外均匀填充。同时具有较高的光学透明度、于合成及尺寸控制，并可以进行多种表面硅烷化改性，因此是一种优良的纳米体。这种大孔径的树状 SiO2在蛋白、酶、抗体、核酸等大分子的装载和递送面有不可比拟的优势[30-35]。通过改变反应参数，树状硅的放射性孔径从几纳米数十纳米连续可调，相应可以装载小分子药物到纳米尺寸的质粒 DNA（图 1.2）。如，Kwon 等制备出孔径为 30 nm 的超大孔径树状硅，可高效装载和递送白细
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943

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本文编号：2593449