基于“分子经济”策略构建的纳米药物在乳腺癌治疗中的研究

发布时间：2020-03-22 21:59

【摘要】：目的:乳腺癌的多药耐药和转移是乳腺癌治疗失败的主要原因。传统的化学治疗,存在药物毒副作用明显,药物在肿瘤部位富集量低等问题。本文拟基于分子经济策略构建一种胶束体系,为纳米药物的构建提供创新思路,同时充分利用体系中每种分子的活性作用,达到增强纳米药物在肿瘤部位富集,抑制乳腺癌细胞多药耐药,以及抑制乳腺癌转移的目的。方法:以一氧化氮供体(TPGS-NO)作为载体实现对阿霉素-阿杜丁(DOX-ADD)前药的包被,通过薄膜水化法制备DOX-ADD@TPGS-NO胶束体系,利用高效液相色谱和酶联免疫检测仪研究其pH和还原双重敏感响应释放药物的特性。以敏感和耐药的乳腺癌细胞MCF7和MCF7/ADR作为细胞模型,利用激光共聚焦显微镜和流式细胞术研究DOX-ADD@TPGS-NO胶束对改善耐药细胞摄取药物的影响,用MTT法测定胶束的细胞毒性作用,并进一步研究胶束抑制多药耐药的相关机制。利用小动物活体成像仪研究一氧化氮供体对纳米药物在肿瘤部位递送和富集的影响。建立4T1乳腺癌皮下和原位转移肿瘤模型,考察DOX-ADD@TPGS-NO胶束抑制肿瘤生长和转移的药效学作用。结果:DOX-ADD@TPGS-NO胶束体系制备方法简单,粒径小,分散性良好,药物包封率高达90.3±3.2%,能够很好的实现pH和还原双重敏感响应的药物释放。该胶束体系能增强耐药细胞MCF7/ADR对药物的摄取,抑制MCF7/ADR对游离DOX药物的耐药,其耐药机制主要是TPGS和ADD诱导线粒体功能紊乱的协同作用。在体内生物分布实验中,一氧化氮供体能够显著地促进胶束在肿瘤部位富集。在乳腺癌肺转移模型中,DOX-ADD@TPGS-NO胶束减少肿瘤在肺部组织表面和内部的转移,抑制转移效果明显。结论:DOX-ADD@TPGS-NO胶束体系的构建是基于分子经济策略,主要体在以下三个方面:(1)该胶束的制备方法简单,快速易得,省时省力;(2)该胶束具有很高的药物包封率,提高原料利用率,有利于节省原料;(3)该胶束可实现pH和还原双重敏感响应释放DOX、ADD、NO和TPGS,这几种物质均可发挥一定的活性作用,简单的原料组成有望实现更好的疗效。该胶束体系中一氧化氮供体显著促进胶束在肿瘤部位的递送和富集。DOX-ADD@TPGS-NO胶束具有抑制肿瘤多药耐药和抑制肿瘤转移的潜能。此胶束体系的构建丰富和拓展一氧化氮供体的应用,可为纳米药物的设计和构建提供创新思路。
【图文】：

华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文体系是通过薄膜水化法制备。选用药物敏感的MCF7和耐药的MCF7/细胞，研究 DOX-ADD@TPGS-NO 胶束促进细胞摄取和增强细胞毒进一步研究胶束体系克服多药耐药的相关机制。通过药物代谢动力学分布实验，分别评估胶束在体内的循环代谢过程，，以及在肿瘤部位递况。DOX-ADD@TPGS-NO 胶束在抑制皮下肿瘤生长和肺转移方面具力。综上所述，DOX-ADD@TPGS-NO 胶束延伸和丰富一氧化氮供体纳米药物设计和构建提供创新思路，同时也为癌症的临床治疗研究贡的治疗策略。

图 1.1 DOX-ADD 和 TPGS-NO 结构式。Figure 1.1 The structures of DOX-ADD conjugate (DOX-ADD) and TPGSbased NO donor (TPGS-NO)..4 DOX-ADD@TPGS-NO 胶束的表征4.1 DOX-ADD@TPGS-NO 胶束的粒径测定按照上述方法制备得到 DOX-ADD@TPGS-NO 胶束，吸取 200 μL 胶束溶液粒度皿中，用粒度仪测定胶束的粒径。4.2 DOX-ADD@TPGS-NO 胶束的形貌观察将制备好的胶束溶液稀释为 1 mg/mL，吸取 10 μL 滴在铜网上，过夜挥干，用透射电子显微镜观察其形貌。4.3 DOX-ADD@TPGS-NO 胶束的稳定性考察
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96

【参考文献】

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本文编号：2595688