新型二氨基酯类化合物抗骨肉瘤的分子机制初步研究

发布时间：2020-03-23 01:14

【摘要】：骨肉瘤也称成骨肉瘤,是骨恶性肿瘤中最常见的一种,好发于10-30岁的青少年,但任何年龄都有可能发生。由于其对化疗药不敏感、易转移复发,使得骨肉瘤患者的生存率普遍较低,目前没有有效的靶向药物。因此,寻找治疗骨肉瘤的靶点和相应的治疗药物已成为当务之急。本课题组前期研究发现新型二氨基酯类化合物LR4具有良好的抗肿瘤活性,对已测的肿瘤细胞生长抑制的IC_(50)值均在百纳摩尔级别或微摩尔级别,其中LR4对骨肉瘤细胞SJSA-1的活性最好,IC_(50)值为67.9 nM,可诱导骨肉瘤细胞(SJSA-1)凋亡,引起细胞线粒体膜电位下降和ATP生成水平降低,抑制NF-κB通路的激活和AKT蛋白的激活。因此我们进一步测定了LR4对SJSA-1细胞荷瘤小鼠的体内抑制活性,发现LR4有一定的体内抗肿瘤活性。同时,选择了两种骨肉瘤细胞作为研究对象,进一步在体内外检测LR4的抗骨肉瘤活性,再通过分子生物学手段初步研究LR4发挥作用的分子机制。结果显示LR4在Caspase抑制剂Z-VAD-FMK存在下仍能诱导凋亡,能上调AIF的表达,促进AIF进入细胞核,并能上调p53,但在与XIAP的相互作用上两种骨肉瘤细胞表现出相反的结果,因此LR4能诱导骨肉瘤细胞发挥与AIF相关的Caspase非依赖性程序性细胞死亡,但两种细胞的机制可能不同,还有待深入研究。mRNA测序结果显示LR4改变了PI3K-AKT、VEGF、MAPK、IL-17和TNF等信号通路相关蛋白mRNA的表达,这些通路的异常可能与LR4的抗骨肉瘤活性有关。本论文证实了新型二氨基酯类化合物LR4通过Caspase非依赖的程序性死亡途径发挥抗骨肉瘤作用,具有一定的体内外活性,其衍生物有望成为新的抗骨肉瘤先导化合物。以该化合物为探针有望发现新的抗骨肉瘤作用靶点,为开发骨肉瘤治疗的靶向药物提供新思路。
【图文】：

华东师范大学硕士学位论文制剂如 AZD8055，在骨肉瘤移植瘤试验中表现出较弱的抗肿瘤活性[34]；3、奥罗拉激酶抑制剂如第二代奥罗拉激酶抑制剂 MLN8237在骨肉瘤异种移植瘤模型上有显著疗效[35]，但临床试验还在进行结果未知。此外，骨肉瘤的新靶点和治疗方案还有 NF-κB 配体 RANKL、PD-1/PD-L1和叶酸抑制剂等，但均处于实验研究阶段[18]。

8图 1.2 内源性和外源性细胞凋亡途径[36]Caspase 非依赖程序性死亡机制哺乳动物中，一些早期凋亡和细胞坏死途径是不需要激活 Caspas径主要集中于线粒体里上。Caspase非依赖的程序性死亡（Caspandent Programmed Cell Death，，CI-PCD）同 Caspase 依赖的程序性死ase-dependent Programmed Cell Death，CD-PCD）均属于细胞程序rammed Cell Death，PCD）。最早发现 Caspase非依赖的程序性死等人，其发现抑制了 Jueket 细胞中 Caspase 的活性，却无法消除过
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96

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本文编号：2595924