化疗止吐药阿瑞吡坦的合成及其工艺研究

发布时间：2017-03-21 13:06

  本文关键词：化疗止吐药阿瑞吡坦的合成及其工艺研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：阿瑞吡坦是第一个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂,主要用于治疗化疗后引起的恶心、呕吐。美国FDA于2003年批准上市,阿瑞匹坦现已在北美,欧洲,韩国,香港等多个国家和地区上市,销售额逐年快速增长。本文在查阅国内外文献的基础上,通过对文献报道中合成路线的分析和比较,最终确定了阿瑞吡坦的合成路线,通过酯化、成醚、不对称转化等反应,以4-苄基-2-羟基吗啉-3-酮为原料,合成关键中间体手性纯(R)-4-苄基-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮,再通过格式反应和不对称催化氢化等反应合成阿瑞吡坦。并对其合成工艺进行研究和优化。通过不断的摸索和改进,阿瑞吡坦整个工艺操作简单、试剂廉价易得、收率较高,解决了原制备工艺试剂价格昂贵、不利于工艺放大及生产的局限性,为阿瑞吡坦的合成提供了新的方法。阿瑞吡坦属于手性药物,含有三个手性原子,本文通过引入手性化合物合成、不对称动态动力学拆分、不对称催化氢化的方法对阿瑞吡坦的手性原子进行合成,并研究其机理。改进了重要中间体(R)-4-苄基-2-[(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的合成工艺,摸索优化了不对称转化的动态动力学拆分工艺。阿瑞吡坦含有多晶现象,含有五种晶型。本文利用不同重结晶方法对阿瑞吡坦进行重结晶,利用X射线粉末衍射确定阿瑞吡坦不同晶型以及利用X射线单晶衍射确认阿瑞吡坦的绝对构型。
【关键词】：阿瑞吡坦 手性药物 不对称转化的动态动力学拆分 合成 晶型药物
【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要7-8
• Abstract8-9
• 符号说明9-10
• 第1章 绪论10-17
• 1.1 化疗相关性止吐药10-12
• 1.2 手性药物12-13
• 1.3 基于NK-1 受体新靶点止吐药物阿瑞匹坦的上市及其优势13
• 1.4 阿瑞吡坦的药理作用13-14
• 1.5 阿瑞吡坦毒理14-15
• 1.6 临床药代动力学研究15
• 1.7 展望15-17
• 第2章 阿瑞吡坦的合成17-43
• 2.1 阿瑞吡坦合成路线的研究17-23
• 2.2 合成路线的选择23-24
• 2.3 确定合成路线24-29
• 2.4 实验部分29-35
• 2.5 化合物结构解析35-43
• 第3章 阿瑞吡坦晶型43-54
• 3.1 晶型药物43-44
• 3.2 阿瑞吡坦的晶型44-48
• 3.3 实验部分48-49
• 3.4 晶型数据分析49-54
• 第4章 结果与讨论54-59
• 4.1 对 2-[(R)1[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]4(4-甲氧基苄基)吗啉3酮(4)的工艺研究54
• 4.2 小试放大实验研究54-55
• 4.3 对(R)2[(R)1[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]4(4-甲氧基苄基)吗啉3酮(4)的工艺研究55
• 4.4 碱性环境的选择55-56
• 4.5 (2R,3S)2[(1R)1[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]3(4-氟苯基)吗啉（2）的合成工艺的研究56
• 4.6 阿瑞吡坦绝对构型的确定56-57
• 4.7 阿瑞吡坦晶型方法学分析57-59
• 结论59-61
• 参考文献61-64
• 附录64-74
• 攻读学位期间取得的研究成果74-75
• 致谢75

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 宁黎丽;;对药物研究中晶型问题的几点思考[J];药品评价;2007年04期

2 盛坤贤;;硝基呋喃妥英在甲酸混合物中结晶改善晶型[J];国外医学.药学分册;1981年04期

3 陈本川;张坤朗;;关于三氮唑核苷结晶晶型的研究[J];医药工业;1981年05期

4 倪维骅;;阿斯匹林的晶型和晶态的测定[J];医药工业;1983年03期

5 陆润钟;;丁胺卡那霉素双硫酸盐的晶型研究[J];国外医药(抗生素分册);1989年06期

6 金勇;乔伟;王兆刚;侯仲轲;;阿奇霉素一水晶型与二水晶型的制备与转化[J];精细化工中间体;2014年01期

7 石晓冬;;药物研发晶型问题研究[J];科技致富向导;2011年05期

8 房福贤;吕雯雯;蒋青;赵敏;;氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ与晶型Ⅱ的制备[J];福建医药杂志;2013年02期

9 王弘;陈宜鸿;刘皈阳;;固体口服制剂的相转化研究进展[J];中国新药杂志;2006年21期

10 王f ;盛沈俊;黄东;马青玉;;药物利培酮的晶型表征及其热稳定性研究[J];药物分析杂志;2014年04期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 杜冠华;;晶型药物科学问题探讨[A];第二届中国晶型药物研发技术研讨会会议论文集[C];2010年

2 吕扬;杜冠华;;仿制晶型药物研发中需要关注的重要问题[A];第三届中国晶型药物研发技术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大会论文集[C];2011年

3 ;第二届中国晶型药物研发技术研讨会会议须知[A];第二届中国晶型药物研发技术研讨会会议论文集[C];2010年

4 秦至臻;杜冠华;;药物制备中晶型选择的影响因素[A];第三届中国晶型药物研发技术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大会论文集[C];2011年

5 吕扬;;晶型药物关键技术[A];首届中国晶型药物研发技术学术研讨会会议学术资料[C];2009年

6 杨诚;;晶型药物检测分析用单晶衍射仪器介绍[A];第二届中国晶型药物研发技术研讨会会议论文集[C];2010年

7 鲁统部;张伟雄;陈嘉媚;;粉末法解析结构技术在药物晶型研究中的应用[A];第二届中国晶型药物研发技术研讨会会议论文集[C];2010年

8 田硕;;晶型药物的吸收与研究方法[A];首届中国晶型药物研发技术学术研讨会会议学术资料[C];2009年

9 杜冠华;;晶型药物的科学问题探讨[A];首届中国晶型药物研发技术学术研讨会会议学术资料[C];2009年

10 陈芊茜;孙加琳;杨世颖;张丽;杜冠华;吕扬;;镇静药物利培酮的晶型研究[A];第三届中国晶型药物研发技术研讨会暨中国晶体学会药物晶体学专业委员会成立大会论文集[C];2011年

中国重要报纸全文数据库 前1条

1 白毅;首届中国晶型药物研发技术学术研讨会举办[N];中国医药报;2009年

中国硕士学位论文全文数据库 前5条

1 丁军;化疗止吐药阿瑞吡坦的合成及其工艺研究[D];济南大学;2016年

2 张盈;微纳米碳酸钙粉体的制备及晶型与形貌的调控[D];湖北工业大学;2015年

3 张千哲;不同微观形貌和晶型氧化铟纳米催化剂的制备及其光催化降解甲苯性能的研究[D];大连理工大学;2015年

4 任焱;自组装膜对甲糖宁晶型的调节作用研究[D];天津大学;2010年

5 宋辉;氯吡格雷及其杂质A和C的合成与晶型制备和非对映异构体的性质研究[D];华东理工大学;2012年

  本文关键词：化疗止吐药阿瑞吡坦的合成及其工艺研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：259677