双氯芬酸衍生物及其脂肪乳剂的研究

发布时间：2017-03-21 13:11

  本文关键词：双氯芬酸衍生物及其脂肪乳剂的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：双氯芬酸是目前临床上使用最广泛的非甾体抗炎药之一(NSAIDs),相比较于其它NSAIDs而言,由于其对环氧化酶两种同工酶的抑制作用均较强,而且抑制作用较均衡,其抗炎、镇痛效果较好,副作用较低,但其在临床使用过程中仍然不能避免胃肠道副作用的发生。双氯芬酸的静脉注射制剂在使用时可以更快的达到药物治疗所需血药浓度,在急性疼痛的治疗中更有利于药效的发挥,而且静脉注射可以避免双氯芬酸在口服时对胃肠道的直接刺激作用,从而可减轻双氯芬酸的胃肠道副作用,但是双氯芬酸油水均难溶,上市双氯芬酸静脉注射制剂中含有大量的增溶材料,对血管有刺激性,容易造成静脉炎。大量的研究通过化学修饰对双氯芬酸进行改造或者通过先进的药物传输系统制备双氯芬酸制剂达到了增加双氯芬酸治疗效果,降低其毒副作用的目的。本研究拟将这两种策略结合起来,通过对双氯芬酸进行化学结构修饰,制备出脂溶性增加的双氯芬酸前药,并将其载入脂肪乳剂中,从而制备出安全、有效的NSAIDs静脉注射制剂。本研究通过双氯芬酸钠与1-溴乙基乙酸酯发生反应生成2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸1-(乙酰氧基)乙基酯,即DA,精制后合成的产率为75%,产物经质谱以及核磁共振波谱进行验证,表明成功合成了目标产物。通过摇瓶法测定DA的油水分配系数,分别采用pH 7.4的PBS缓冲液以及pH 3.0的枸橼酸缓冲液与正辛醇饱和,DA在两种体系中的油水分配系数均为4.6左右,相比较于双氯芬酸(DC)以及双氯芬酸钠(DS)而言,其值有较大增加。DA在大豆油以及中链油中的溶解度分别为12.11%、8.75%,在同等重量比的混合油中的溶解度为9.24%,比DS以及DC在油中的溶解度有了较大增加。本研究通过对磷脂种类、甘油用量、均质温度、初乳pH值等进行考察,结合加速实验,以乳剂粒径、PDI、渗透压、灭菌前后外观、药物含量变化等为指标,优选了双氯芬酸脂肪乳剂(DALE)的处方以及工艺：将1gDA加入10g注射用大豆油中,在75℃搅拌至DA溶解完全,将1.2g E80卵磷脂分散在含有2.2g甘油的适量注射用水中后加热并保持与油相相同的温度,高速剪切水相,将油相匀速加入到其中,加入完毕后再剪切10min,得到初乳,调节初乳的pH值至6.9,8000psi高压均质一次,20000psi高压均质两次得到终乳,快速冷却至室温,用注射用水定容至100ml, 1μm滤膜粗滤后充氮气分装,121℃高压灭菌15min得到产品,DALE的粒径约为180nm,PDI0.1。本研究通过反向透析法对DALE的体外释放行为进行了考察,其体外释放行为符合一级释放动力学模型和weibull释放模型,说明包裹在脂肪乳剂中的DA在体外能缓慢持续的释放出来。在确定没有溶血性和刺激性后,进行了DALE的体内考察。药代动力学结果表明DALE能在体内迅速的降解出DC,其体内药代动力学行为符合二房室模型,在同等摩尔剂量下,DA代谢出DC的消除半衰期与体内暴露量(AUC)分别为1.90h、22.33,μg·h/ml与双氯芬酸钠注射液(DSL)代谢出DC的消除半衰期(2.26h)以及暴露量(21.97μg·h/ml)没有显著性差异,说明DA没有改变DC的体内消除行为,代谢出母药的效率非常高。建立大鼠气囊肿炎症模型后,考察DALE与DSL在炎症组织中的分布情况。结果表明DALE降解出的DC在炎症组织中的累积分布量较DSL高,说明载有DA的脂肪乳剂对炎症组织具有明显靶向作用。最后本研究对DALE的镇痛、消炎效果进行了考察。在小鼠醋酸扭体试验中,给予DALE治疗的小鼠扭体次数明显较空白组减少(p0.05),DALE给药的低、中、高剂量组小鼠扭体次数依次减少,说明DALE具有较好的镇痛效果并且呈剂量依赖型。在同等摩尔剂量下,DALE组小鼠扭体次数比DSL组要少(p0.01),说明DALE的镇痛效果强于DSL。在抗炎实验中,DALE组大鼠在2小时后的足肿胀率明显小于DSL组,结合组织分布研究结果,可推测是DALE较DSL能靶向炎症部位,从而使炎症组织的药物浓度高,从而具有了更好的抗炎效果。
【关键词】：双氯芬酸 静脉注射 脂肪乳剂 抗炎 镇痛
【学位授予单位】：福建中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 缩略词表11-12
• 前言12-15
• 第一章 双氯芬酸酯的合成及理化性质考察15-21
• 1 仪器与材料15
• 1.1 主要仪器设备15
• 1.2 主要材料和试剂15
• 2 实验方法15-17
• 2.1 DA的合成15-16
• 2.2 DA油水分配系数的测定16-17
• 2.3 DA油中饱和溶解度的测定17
• 3 结果17-20
• 3.1 DA质谱以及~1H-NMR鉴定结果17-19
• 3.2 DA油水分配系数19
• 3.3 DA油中饱和溶解度19-20
• 4 分析与讨论20
• 5 小结20-21
• 第二章 双氯芬酸酯脂肪乳剂的制备及性质考察21-35
• 1 仪器与材料21-22
• 1.1 主要仪器设备21
• 1.2 主要材料和试剂21-22
• 2 实验方法22-24
• 2.1 DALE的制备22
• 2.2 单因素考察22-23
• 2.3 分析方法的建立23-24
• 2.4 加速稳定性研究24
• 2.5 体外释放研究24
• 3 结果24-33
• 3.1 单因素考察结果24-27
• 3.2 分析方法验证结果27-30
• 3.3 加速稳定性结果30-32
• 3.4 体外释放结果32-33
• 4 分析与讨论33-34
• 5 小结34-35
• 第三章 双氯芬酸酯脂肪乳剂的安全性评价及药代动力学考察35-45
• 1 仪器与材料35-36
• 1.1 主要仪器设备35
• 1.2 主要材料和试剂35
• 1.3 实验动物35-36
• 2 实验方法36-38
• 2.1 DALE溶血实验36
• 2.2 DALE局部刺激性实验36
• 2.3 DALE药代动力学的考察36-37
• 2.4 血浆样品药物含量分析方法的建立37-38
• 3 结果38-43
• 3.1 DALE溶血实验结果38
• 3.2 DALE局部刺激性实验结果38-40
• 3.3 药物含量分析方法验证结果40-42
• 3.4 DALE药代动力学结果42-43
• 4 分析和讨论43-44
• 5 小结44-45
• 第四章 双氯芬酸酯脂肪乳剂组织分布及药效学考察45-51
• 1 仪器与材料45
• 1.1 主要仪器设备45
• 1.2 主要材料和试剂45
• 1.3 实验动物45
• 2 实验方法45-46
• 2.1 组织分布样品的采集45-46
• 2.2 炎症组织药物含量的分析46
• 2.3 DALE与DSL镇痛效果的比较46
• 2.4 DALE与DSL抗炎效果的比较46
• 3 结果46-49
• 3.1 DALE与DSL气囊肿分布量46-48
• 3.2 DALE与DSL镇痛效果比较结果48
• 3.3 DALE与DSL抗炎效果比较结果48-49
• 4 分析与讨论49-50
• 5 小结50-51
• 全文总结51-53
• 参考文献53-56
• 致谢56-57
• 文献综述57-68
• 参考文献64-68
• 作者简历68

【共引文献】

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1 王进爽;彭飞;严芳芳;方波;;聚(异丙基丙烯酰胺-羟甲基丙烯酰胺)/壳聚糖水凝胶的制备及其释药性能[J];高校化学工程学报;2014年05期

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1 王进爽;温度和pH敏感聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-N-羟甲基丙烯酰胺）/壳聚糖水凝胶药物载体研究[D];华东理工大学;2014年

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本文编号：259697