枸橼酸阿尔维林的合成工艺研究

发布时间：2020-03-23 17:24

【摘要】：枸橼酸阿尔维林是人工合成的罂粟碱类衍生物,由英国Norgine公司自主研发的一种高选择性的钙离子通道调节剂。枸橼酸阿尔维林已经应用于临床有二十多年的历史。它直接作用于人体平滑肌,也选择性的作用于胃肠道、子宫和生殖泌尿器官的平滑肌,具有解痉作用。临床多用其来治疗易激性肠综合征、肠痉挛、腹痛和由憩室病引起的疼痛、胆道痉挛,以及泌尿道结石或感染引发的痉挛性疼痛等。自从它上市以来,它所占的市场份额是逐年递增,是目前临床应用和药理活性非常广泛的解痉药之一。然而,目前已知的文献报道中,枸橼酸阿尔维林的合成方法普遍存在以下几个问题:1.反应条件苛刻,不适宜大规模工厂批量生产;2.收率较低;3.需要特殊反应装置;4.溶剂为有毒、有腐蚀性或管制试剂;5.所用某些关键起始原料无高纯度工业化产品,需要特制。针对上述的多种不足现象,本研究在前人的大量研究基础上,对枸橼酸阿尔维林的合成工艺进行了系统的研究,开发出了一条新型的枸橼酸阿尔维林的合成工艺路线。该研究在一定程度上为枸橼酸阿尔维林原料药及其胶囊剂的开发奠定了原料药合成基础。本文对枸橼酸阿尔维林这一药物的发展历史、临床应用、作用机制、主要合成方法进行了综述,并详细地阐述了枸橼酸阿尔维林原料药的合成工艺的研究。通过对该原料药合成工艺的各主要参数进行了系统考察与优化,最终确定了如下的最佳合成路线:1.以盐酸乙胺为原料,正丁醇为溶剂,在无水碳酸钾的作用下与氯代苯丙烷反应得到中间体1粗品,中间体1粗品经过减压蒸馏法进行纯化,即得中间体1纯品,纯度99.5%,收率75%以上。2.以中间体1纯品为原料,正丁醇为溶剂,在六水合碘化钠和无水碳酸钾的作用下与氯代苯丙烷用“一锅法”反应,得到中间体2粗品,中间体2粗品经过减压蒸馏法进行纯化,得中间体2纯品,纯度99.8%,收率为78%以上。3.用中间体2纯品与枸橼酸在无水乙醇溶液中反应,析晶,过滤即得枸橼酸阿尔维林纯品,其纯度经过HPLC法检测达99%以上,收率达到95%以上。该合成工艺总收率可达50%以上(以盐酸乙胺计)。本合成路线产率高,产品纯度好,反应条件简单温和,易于操作,环境友好,适于工业化生产。
【图文】：

罂粟碱,结构式

图 1-1 罂粟碱结构式史特异性平滑肌松弛药物域内应用广泛。Yerem，而且利用获得的多抗项研究中，免疫原是通联获得的。罂粟碱不仅而且通过松弛血管平滑用于脑血栓形成、肺栓此类药物在医学上的广篇章。

枸橼酸,结构式

图 1-2 枸橼酸阿尔维林结构式酸阿尔维林理化性质阿尔维林为白色粉末，，无味，易溶于氢氧化钠溶液，，易溶于二氯甲烷。熔点 100-102℃。枸橼酸阿尔维化铋钾产生橙黄色沉淀。酸阿尔维林适用症、不良反应、作用机制的研阿尔维林是一个人工合成的罂粟碱类衍生物，是由英一种具有高选择性的钙离子通道调节剂。枸橼酸阿尔上市。它不仅直接作用于平滑肌，而且可选择性的作尿器官的平滑肌，在一定程度上具有解痉作用。临床
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914

【参考文献】