北京湖北两地婴幼儿药物代谢相关CYP基因的检测与分析

发布时间：2020-03-25 19:23

【摘要】：药物不良反应已成为全世界关注的医疗卫生问题。由于婴幼儿生理上的特点和较小的体表面积导致他们对药物不良反应比成年人更为敏感。有数据显示,我国新生儿药物不良反应的发生率约为24.4%,婴幼儿药物不良反应的发生率约为12.9%,分别是成年人的2-4倍,因此,婴幼儿的药物不良反应需受到特别关注。不同个体对相同药物会产生不同的药物疗效,这和个体的病理程度、身体状况等都有密切的关系,最重要的因素是个体的药物代谢酶的遗传多态性。人体内最重要的药物代谢酶是细胞色素P450酶(CYP450),且临床上使用的大多数药物都经CYP450酶代谢。其中比较重要的CYP450酶基因有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5。越来越多的研究表明,细胞色素P450酶活性的个体差异是导致药物不良反应的一个重要因素。CYP450酶的遗传异质性导致患者对许多药物的反应存在差异。在我国,北京和湖北因为其地理位置和人口密度决定了它们是北部和中部的代表地区,通过对这两个地区人口的CYP450基因的检测,可以了解我国北方和中部地区的CYP450基因的异质性规律,因此,我们在北京和湖北两地的医院收集了22705名0-14岁的健康婴幼儿的血液样本,挑选了在中国人群中比较常见的4个CYP450基因,分别是CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4,CYP3A5基因,并采用荧光PCR法进行了以上相关基因位点的检测。我们将检测结果进行地区差异性分析以及基因型组合分析,补充我国婴幼儿CYP等位基因的异质性规律,以便为个性化用药提供参考。结果表明,北京和湖北两地婴幼儿的CYP等位基因的异质性规律存在一定的差异。北京地区婴幼儿CYP等位基因频率如下:CYP2C9*3等位基因频率为4.37%,CYP2C19*2等位基因频率为30.18%,CYP2C19*3等位基因频率为4.79%,CYP3A4*18等位基因频率为0.91%,CYP3A5*3等位基因频率为67.38%。湖北地区婴幼儿CYP等位基因频率如下:CYP2C9*3等位基因频率为4.09%,CYP2C19*2等位基因频率为31.39%,CYP2C19*3等位基因频率为4.84%,CYP3A4*18等位基因频率为1.46%,CYP3A5*3等位基因频率为70.53%。我们发现,北京和湖北地区基因型频率最高的基因型为CYP3A5*3/*3,频率分别为47.15%和49.53%;基因型频率最低的基因型为CYP2C9*3/*3,频率分别为0.16%和0.24%。结果表明,CYP3A5*3/*3的分布具有地区差异性(P0.05),CYP2C9*3/*3的分布不具有地区差异性(P0.05),这和以往报道的结果相似。我们进一步发现,有15种基因型组合的频率超过了1%,这15种基因型组合的人数占各自地区的93.6%和93.3%(N=15512,N=7193)。我们对这15种基因型组合进行了地区差异性分析,结果显示有8种基因型组合显示出了地区差异性(P0.05)。我们查阅了有关药物代谢的文献发现,在婴幼儿使用药物时,不同基因型组合的婴幼儿应使用符合各自基因型组合的药物,这样才会避免发生药物不良反应事件。通过本次针对北京和湖北两地婴幼儿的大规模CYP基因的检测,我们了解了部分CYP基因的多态性和药物间相互作用,发现了CYP基因型的地区差异性,为受试婴幼儿的个性化用药提供了数据支持和用药指导。本研究对降低婴幼儿药物不良反应的发生和两地区药物代谢基因筛查的普及具有重要的参考价值。
【图文】：

技术路线图,婴幼儿,药物代谢,湖北

其独特的地理位置、人口密度和经济发展程度，是我国中部地区的代表省份，因此，通过对这两个地区人口的 CYP450 基因的检测，可以了解我国北方和中部地区的CYP450 基因的异质性规律。本研究主要包括两个部分，，如技术路线图 1.1 所示：北京湖北两地 22705 例婴幼儿药物代谢相关 CYP 基因的检测分析以及分布规律的研究和系统组合基因型和功的联合分析。首先，我们在北京湖北两地的 95 家医院收集了 22705 名 0-14 岁的婴幼儿的血液或唾液样本，对这些样本进行了与药物代谢相关的四个基因五个位点的（CYP2C9*2,CYP2C19*2/*3,CYP3A4*18 和 CYP3A5*3）检测；确定携带 CYP 基热点突变的婴幼儿群体，统计分析研究结果，掌握北京湖北两地 CYP 基因突变的布规律，通过文献检索与数据整合，将本研究的结果与其他地区 CYP 基因检测进对比分析，了解 CYP 基因突变的共性与差异，补充全国婴幼儿 CYP 基因检测数库。

基因分型,不同性别,统计学,野生型

19图2.3 PCR扩增条件Figure 2.3 The amplification conditions of PCR.0 软件对不同性别之间的基因突变频率进行卡方检计学差异，P 值≤0.001 被认为具有极显著统计学差实时荧光 PCR 基因分型结果Man 探针实时荧光 PCR 对 CYP2C9*3 A1075C 进C9*3 野生型（图 2.4A）和突变杂合型（图 2.4B
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R969

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