Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成

发布时间：2017-03-21 19:01

  本文关键词：Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：慢性粒细胞白血病(CML)是白血病的一种,CML的发病与Bcr-Abl酪氨酸激酶的存在密切相关。因此研发选择性的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂成为治疗慢性粒细胞白血病的一种有效策略。本文主要针对第一个治疗CML的分子靶向药物伊马替尼的耐药性(T315I突变)设计并合成了两个系列的目标化合物。首先通过替换伊马替尼的苯氨基嘧啶母核为吡啶氨基嘧啶,同时保留了酰胺药效基团以及可以和Bcr-Abl激酶形成氢键的4-(3-吡啶基)嘧啶结构,以此设计并合成了第一个系列吡啶氨基嘧啶类衍生物。第二系列通过替换普纳替尼的炔健为吡唑,通过引入一个吡唑环减弱或消除突变后Ile315产生的空间位阻的冲击,设计出了第二个系列苯基吡唑类衍生物。将设计出的目标化合物与Bcr-AblT315I激酶分子对接后发现目标化合物和Bcr-AblT315I激酶的结合方式与普纳替尼和Bcr-AblT315I激酶的结合方式相似,结合能量也非常接近。因此,两个系列的目标化合物理论上应该具有抑制Bcr-AblT315I激酶的活性。通过逆合成分析方法设计了合理的合成路线,解决了实验过程中遇到的问题。吡啶氨基嘧啶衍生物的合成经过9步反应,共合成14个目标化合物。苯基吡唑类衍生物的合成经过11步反应,共合成10个目标化合物。获得的中间体都经过了~1H NMR和ESI-MS确认,目标化合物都经过1H NMR、13C NMR及HRMS确认。对合成的目标化合物进行了抑制Bcr-Abl激酶的活性测试,结果表明14个吡啶氨基嘧啶类衍生物对Bcr-Abl激酶的抑制活性(IC_(50))普遍在10μM以上。而苯基吡唑类衍生物对Bcr-Abl激酶的抑制活性在8.472~108.6 nM之间,其中化合物25b对Bcr-Abl激酶的抑制活性达到了8.472 nM,为我们进一步研究打下了坚实的基础。
【关键词】：慢性粒细胞白血病 Bcr-Abl酪氨酸激酶 吡啶氨基嘧啶衍生物 苯基吡唑类衍生物
【学位授予单位】：北京工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;R91
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第1章 绪论8-16
• 1.1 研究背景及意义8-9
• 1.1.1 白血病现状8
• 1.1.2 慢性粒细胞白血病的发病机制8-9
• 1.2 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的研究现状9-12
• 1.2.1 第一代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂10
• 1.2.2 第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂10-12
• 1.2.3 第三代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂12
• 1.3 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的耐药性12-13
• 1.4 计算机辅助药物设计13-14
• 1.5 本课题研究的主要内容14-16
• 第2章 吡啶氨基嘧啶类和苯基吡唑类衍生物的设计16-22
• 2.1 Imatinib和Ponatinib与Bcr-Abl激酶结合模式分析16-18
• 2.2 目标化合物的设计18-20
• 2.2.1 吡啶氨基嘧啶类衍生物的设计18-19
• 2.2.2 4-咪唑并[1,2-b]哒嗪苯基吡唑衍生物的设计19-20
• 2.3 本章小结20-22
• 第3章 吡啶氨基嘧啶衍生物的合成研究22-56
• 3.1 吡啶氨基嘧啶类化合物合成路线分析22-23
• 3.2 结果与讨论23-25
• 3.2.1 中间体N,N-二-Boc2氨基3甲基5硝基吡啶(3)的合成24
• 3.2.2 中间体 2-氯4(3-吡啶基)嘧啶(11)的合成24-25
• 3.2.3 目标化合物的合成25
• 3.3 结构解析25-28
• 3.3.1 中间体 4-[(4-甲基1哌嗪基)甲基]-N-[5-甲基6氨基3吡啶基]苯甲酰胺(7a)的结构解析25-26
• 3.3.2 目标化合物 3-氯-N-(5-甲基6((4-(3-吡啶基)2嘧啶基)氨基)3吡啶基)苯甲酰胺(12g)的结构解析26-28
• 3.4 目标化合物的活性测试28-30
• 3.4.1 活性测试方法28-29
• 3.4.2 活性测试结果29-30
• 3.5 实验部分30-55
• 3.5.1 试剂、仪器及检测方法30
• 3.5.2 中间体的合成及结构表征30-55
• 3.6 本章小结55-56
• 第4章 4-咪唑并[1,2-b]哒嗪苯基吡唑衍生物的合成研究56-74
• 4.1 4-咪唑并[1,2-b]哒嗪苯基吡唑类化合物合成路线分析56-57
• 4.2 结果与讨论57-59
• 4.2.1 中间体 4-溴1(2-甲基5硝基苯基)-1H-吡唑(16)的合成58
• 4.2.2 中间体 3-(4-溴-1H1吡唑基)4甲基苯胺(17)的合成58-59
• 4.2.3 中间体N-Boc3(4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环基))-1H1吡唑基)4甲基苯胺(19)的合成59
• 4.3 结构解析59-62
• 4.3.1 中间体N-Boc3(4-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪基)-1H1吡唑基)4甲基苯胺(22)的结构解析60
• 4.3.2 目标化合物N-(3-(4-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪基))-1H1吡唑基)4甲基苯基)3三氟甲基苯甲酰胺(25b)的结构解析60-62
• 4.4 目标化合物的活性测试62-63
• 4.4.1 活性测试方法62
• 4.4.2 活性测试结果62-63
• 4.5 实验部分63-73
• 4.5.1 试剂、仪器及检测方法63
• 4.5.2 中间体的合成及结构表征63-73
• 4.6 本章小结73-74
• 结论74-76
• 参考文献76-82
• 攻读硕士学位期间的研究成果82-84
• 致谢84-86
• 附录86-90

  本文关键词：Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的设计与合成，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：260113