富马酸替诺福韦酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺合成研究

发布时间：2020-03-27 01:07

【摘要】：我国艾滋病和乙肝病毒感染人数众多,乙肝病毒携带者约1亿人左右,全国存活艾滋病病毒感染者和艾滋病人758 610例,感染率和患病人数今年明显上升。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是一种核苷类逆转酶抑制剂,主要用于抗HIV-1型病毒感染。于2001年10获得FDA批准上市,并于2013年8月在中国上市。TDF是世界卫生组织(WHO)艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物,同时在我国被列为国家免费艾滋病抗病毒治疗的一线药物。富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)是一种核苷类逆转酶抑制剂,主要用于治疗代偿性肝病成人慢性乙型肝炎病毒感染。于2016年11月10日获得FDA批准上市,2016年12月19日获得PMDA批准上市,2017年月9日获得EMA批准上市,成为欧洲地区近10年来获准上市的首个乙肝药物,市场前景被广泛看好。本文对富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺进行合成工艺研究,主要研究内容及成果如下:一、富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成本文经过路线分析与比较,采用原研工艺路线进行富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成研究,并对各步反应进行了工艺优化。以腺嘌呤25和R-碳酸丙烯酯16为原料,经缩合,亲核取代,水解得关键中间体替诺福韦3,3再与氯甲基异丙基碳酸酯缩合,最后经富马酸成盐制得富马酸替诺福韦二吡呋酯1,平均总收率28.1%,HPLC纯度大于99.4%,ee%=100%,单酯小于0.6%,其他单杂均小于0.1%,样品质量符合药品申报要求。具体改进和优化如下:1)中间体9制备过程中,采用甲苯替代甲醇/异丙醇混合溶液作为析晶溶剂,大幅提高收率至90.8%(文献收率65%)。2)中间体5制备过程中,采用叔丁醇镁替代原研专利中的叔丁醇锂,优化化合物9:叔丁醇镁的摩尔投料比至1:1.5,提高了反应转化率;选择DMF为溶剂,70℃下反应,缩短反应时间至3h,所得5无需纯化,直接用于下一步。3)关键中间体3制备过程中,以乙腈为溶剂,优化5:三甲基溴化硅的摩尔投料比至1:3.2,粗品采用水重结晶的方法,获得高质量替诺福韦3,其HPLC纯度大于99.7%,单杂小于0.1%,收率稳定至51.4%。4)终产品1制备过程中,革除了重结晶精制操作,采用程序降温的析晶工艺方法,获得高质量产品,HPLC纯度大于99.4%,收率稳定至56.4%。所得晶型为药用晶型,经表征与文献报道一致。5)本文定向合成了6个富马酸替诺福韦二吡呋酯的有关物质,结构经过核磁氢谱和质谱确证。杂质研究有利于终产品的质量控制和分析方法的验证,亦为本品的药物申报奠定了基础。二、富马酸替诺福韦艾拉酚胺的合成本文经路线分析比较,进行富马酸替诺福韦艾拉酚胺的合成研究,并对部分反应步骤进行了工艺优化。以替诺福韦3为起始原料,首先与苯酚缩合,经二氯亚砜氯化得中间体43,43与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐缩合,再经异构体拆分、成盐制得富马酸替诺福韦艾拉酚胺40,总收率17.27%(以化合物3计)。所得产品化学纯度99.94%,单杂小于0.1%,非对应异构体未检出,样品质量达到CFDA药品申报要求。具体改进和优化如下:1)化合物44制备过程中,以NMP为溶剂,优化提高反应温度至150℃,反应时间缩短至1.5小时,收率60%。(文献收率55%)2)化合物42制备过程中,通过混合溶剂的筛选研究,优选甲苯和乙腈的混合溶剂(体积比4:1),不仅改善了反应搅拌状态和产品性状,且提高了产品的纯度和反应的立体选择性,所得42为高纯度非对映异构体(RSS:RRS=82%:18%),化学纯度99.11%,不经纯化直接用于后续反应。3)化合物41制备过程中,以中间体42为原料,采用DBU和苯酚诱导的结晶动态拆分方法,获得高纯度粗品41(RSS:RRS=97.8%:2.18%),经乙腈重结晶,化学纯度及光学纯度达100%,收率52.09%。本文对富马酸替诺福韦二吡呋酯和富马酸替诺福韦艾拉酚胺进行合成研究及工艺优化,为两个品种的药物申报及工业化生产奠定了扎实的基础。
【图文】：

艾滋病

艾滋病发展变化

病毒性肝炎,占比

图 1-2 2013 年不同类型病毒性肝炎占比Fig.1-2 The proportion of different types of viral hepatitis in 2013型肝炎病毒感染机制
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914

【参考文献】