新型酞嗪酮类抗登革病毒小分子抑制剂的设计、合成和生物评价

发布时间：2020-03-27 02:59

【摘要】：登革热病毒(Denguevirus,DV),又简称为登革病毒,属于黄病毒科黄病毒属,这种病毒包含4种血清亚型,分别为DENV1、DENV2、DENV3及DENV4。DV主要通过埃及伊蚊和白纹伊蚊叮咬进行传播,感染登革热病毒后可以产生一系列不同的病症,目前全世界还没有上市的抗登革病毒药物,因而对抗登革热病毒药物的研发已显得十分迫切。此外,由于登革热病毒和西尼罗河病毒、日本脑炎病毒及黄热病毒均属于黄病毒科,抗登革热病毒药物的研发也有助于其他抗黄病毒科病毒药物的进一步研究。由于病毒感染的过程复杂,基于表型的高通量筛选,是获得抗病毒活性化合物的有效手段,能提高活性化合物的发现几率。本论文基于表型筛选得到的新型抗登革病毒活性化合物基础上,以提高化合物的活性及降低毒性为准则,设计合成酞嗪酮类抗登革病毒化合物,并开展构效关系研究,发现先导化合物,并初步探讨可能的化合物作用机制。具体研究结果如下:通过对课题组内的化合物库进行高通量活性筛选,我们得到了一系列类以酞嗪酮为母核的DV小分子抑制剂,其中以代表化合物1805活性和选择性最优(CC50=8.51 μM,IC50=0.64 μM,SI=13.30)。其化学结构新颖,与目前已报道的所有DV抑制剂不同。对活性化合物1805进行了系统的修饰,共合成新化合物76个,获得了多个活性和选择性优于1805的化合物。构效关系研究发现:酞嗪酮2-位苄基上氨基甲酸酯侧链对位取代优于间位取代,另外含有N,N-二甲基的氨基甲酸酯侧链对于活性的保持是必不可少的,酞嗪酮8-位上杂环取代基的引入对于活性保持不利,苯环取代基对活性保持,而且间位苄基取代有助于活性提高。因此我们将氨基甲酸酯侧链由间位改到了对位,并将酞嗪酮8-位上的对氟苯基改为间三氟苯基,得到了活性较好、毒性低的I-27(IC50 = 0.14μM,CC50 = 5.06 μM,SI = 36.14)。随后,对其进行了小鼠药代动力学实验,结果表明得其口服生物利用度为34.9%。综上所述,I-27的化学结构新颖、活性毒性俱佳、代谢性质稳定、合成路线便利,具备成为一个DV小分子抑制剂候选新药的潜力。
【图文】：

尤其是在生物医药方面，酞嗪酮类化合物被发现具有广泛的生物活性，如抗逡逑肿瘤、抗糖尿病、抗哮喘、抗组胺剂、抗高血压、抗血栓、抗炎、抗菌、镇痛、抗逡逑抑郁等活性１４＇５，６］，而且目前已有多个含有酞嗪酮骨架的药物被批准上市，如图１．２逡逑所示：逡逑0逡逑＿邋ＩＩ逦＾逦／ＣＯＯＨ邋Ｄ逡逑，ＣＯＯＨ逦７ＣＦ３逦广逦广ＶＢ「逡逑Ｏｌａｐａｒｉｂ逦０逦Ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ逦Ａ邋＋Ｐ．0ｎ＾ｌｒ４ｅＳｔａｔ逡逑Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ逦Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ邋ａｇｅｎｔ逦Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ邋ａｇｅｎｔ逡逑ｘｒｃｉ逦ｒａＦ逡逑ｏ逦ｏ逡逑Ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ逦Ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ逡逑Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｃ邋ａｇｅｎｔ逦Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｃ邋ａｇｅｎｔ逡逑图１．２含有酞嗪酮骨架的上市药物逡逑１．２．１具有抗癌作用的哒嗪酮衍生物逡逑癌症是由一些突变细胞组成的的异常增生，这些突变细胞会入侵周围组织，有逡逑时通过血液或淋巴组织扩散到组织器官，这是导致癌症致死的主要原因。机体的细逡逑胞内有不同的机制修复由内源性和环境因素造成的ＤＮＡ损伤，即ＤＮＡ损伤反应逡逑通路（ＤＤＲ）。ＤＤＲ通路的干扰可以导致基因的突变和癌症的发展，而抑制ＤＤＲ逡逑则成为了一种新的抗癌方向ｍ。ＰＡＲＰ－１和ＰＡＲＰ－２是由ＤＮＡ损伤激活的聚核酶，逡逑在单链断裂修复（ＳＳＢＲ）中起关键作用，研究已经证明了邋ＰＡＲＰ抑制剂可以选择逡逑性地杀死在某些ＤＮＡ中有缺陷的癌细胞的修复机制【８１。逡逑烟酰胺在ＰＡＲＰ－１抑制剂模仿ＮＡＤ＋与酶的结合中起到关键的起始作用

治疗指数更大的先导化合物，本论文在以化合物１８０５的母核为基础确定的情况下，逡逑通过生物电子等排、药效团叠加等合理药物设计手段，对化合物基本单元Ａ、Ｂ、逡逑Ｃ三部分片段进行设计，改造，合成化合物并进行构效关系研究，如图２．１所示：逡逑高通量筛选１逦＇逡逑（＾）ｃ邋１８０５逡逑Ｆ逡逑图２．１将活性化合物１８０５分为Ａ，Ｂ，Ｃ三部分进行优化逡逑２．邋２新型登革热病毒抑制剂的构效关系逡逑２．２．１邋Ａ部分的构效关系研究逡逑图２．邋２化合物Ａ部分的构效关系考察逡逑基于活性片段的保留，我们展开Ａ部分的构效关系研究，主要考察苯环上取逡逑代基的取代位置，缩短碳链及在亚甲基上引入取代基对活性的影响。逡逑合成路线如图２．３：以二氯酞嗪Ｓ－１为原料，，通过醋酸水解得一氯酞嗪酮Ｓ－逡逑７逡逑
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96

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本文编号：2602360