α-Synuclein纤维化抑制剂类探针的设计合成及其结合活性的研究

发布时间：2020-03-29 21:57

【摘要】：帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是当今临床常见的一种疾病,PD发病机制尚不完全清楚。近年来,许多研究结果表明,α-突触核蛋白(α-Syn)的聚集和纤维化在PD的发展中起关键作用。所以,在对PD形成机制的研究中,α-Syn的聚集及纤维化机制是目前研究热点之一。人们发现,抑制α-Syn聚集及纤维化的有效的方法是在其聚集的初始阶段,找到合适的分子配体,稳定α-Syn的单体形式并保持其活性。1.针对α-Syn的聚集过程,设计并合成了两个系列具有不同骨架和各种杂原子的片状共轭化合物作为单体α-Syn的配体分子。它们分别是苯并恶唑类和苯并咪唑类,都是通过共轭双键将苯并杂环和吡啶环连接,整个分子具有良好的π电子离域和氢键形成能力。结构通式如下:(?)2.共合成23个新型苯并恶唑类和苯并咪唑类共轭衍生物。以氯乙腈和乙醇为原料合成中间体化合物Int 1;以吡啶甲醛为原料通过羟醛缩合反应合成中间体化合物Int 2和Int 3;以1,3-二甲基尿嘧啶为原料合成中间体化合物Int 4;以取代苯胺和Int 1为原料合成苯并环。最后通过Witting反应合成目标分子。化合物均经NMR,HRMS表征。3.化合物的抗α-Syn聚集活性评价对所合成的化合物均测试了其体外抗α-Syn聚集活性,结果显示,化合物对α-Syn聚集抑制率的范围是从37.7%到76.0%。其中化合物3a,3b,3d,3j和3o显示出超过70%的抑制率。化合物3o的IC_(50)低至1.09μM,显示了该化合物很好的活性。4.通过分子对接计算,选定化合物3o与单体α-Syn的NAC结构域内的中心肽段(NACore),用AutoDock 4.2软件计算其最优结合方式。结果显示,二者倾向于平行结合。其结合方式能干扰中心肽段在初始阶段的聚集,进而抑制或减缓α-Syn的聚集及纤维化。
【图文】：

图 1.1 α-Syn 分子中的 3 个功能区域图 1.2 α-Syn 原纤维的 3D 结构心的疏水区NAC是α-Syn核蛋白进行寡聚化和集的动力学研究发现，其经历了非正常折叠

图 1.2 α-Syn 原纤维的 3D 结构质中心的疏水区NAC是α-Syn核蛋白进行寡聚化和原纤-Syn 聚集的动力学研究发现，其经历了非正常折叠、二聚的连续过程。寡聚物是可溶的，其与α-Syn 单体也是可逆物及纤维化则是不溶的，这是一个从量变到质变的过程）。α-Syn 寡聚物及纤维的 AFM 图像如（图 1.4）所示。图 1.3 α-Syn 聚集的过程
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914

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本文编号：2606560