大环酯肽Krisynomycin的全合成研究
发布时间：2020-03-30 03:54
【摘要】：抗生素作为临床常用的抗感染药物,挽救了无数感染病人的生命,与人们的生命健康息息相关。然而,由于人们对抗生素的滥用以及细菌自身进化所产生的耐药性,临床医生面对耐药菌感染时常面临无药可用的困境,因此新型抗生素的研发显得迫在眉睫。大环酯肽类天然产物Krisynomycin是一种作用于细菌信号肽酶I(SPaseI)的新型抗生素,但是由于其天然丰度极低,限制了它进一步走入临床的可能性。因此,发展一种简洁高效的策略用于合成Krisynomycin及其衍生物,对于Krisynomycin的药物化学研究具有重要的意义。本论文主要针对Krisynomycin进行全合成探索,包括以下内容:首先是介绍了有关抗生素及其靶标、细菌信号肽酶I及其抑制剂、色氨酸衍生物的合成和固相多肽合成等的研究背景。其次分两个方面介绍了具体的研究工作:(1)采用多条路线对两个色氨酸衍生物的合成进行研究,其中以L色氨酸为起始原料通过7位选择性硼化、取代反应等步骤,最终以7步24.4%的产率合成了色氨酸衍生物1。(2)对固相合成大环酯肽的策略进行了研究。先将丝氨酸的侧链羟基连在2-氯三苯甲基氯(2-CTC)树脂上,然后依次连接上其它氨基酸,再通过分子内缩合、侧链去保护和氧化,最后从2-CTC树脂上切除得到大环酯肽分子3.18。最后是研究总结和展望。本论文完成了色氨酸衍生物1的合成,尝试了色氨酸衍生物2合成,进行了大环酯肽分子的固相合成探索,为Krisynomycin的合成奠定了基础。Krisynomycin的全合成不仅能开发一类新的抗生素,还能为该类天然酯肽大分子的合成提供重要的合成思路。
【图文】：
Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ是一个碳端与侧链丝氨酸残基形成内酯键而氮端被一个丙二酸缩逡逑合形成的十肽大环化合物，其中含有一个半胱氨酸磺酸残基、丝氨酸羟基残基和逡逑两个非天然的色氨酸衍生物残基（图１．１）。该化合作为一种新型的结构类化合物，逡逑其作用机制毫无先例可循。从生物活性上看，，Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ对于实验室和临床的逡逑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株具有有效的抗菌活性，并与Ｐ－内酰胺类化合物逡逑（青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类）有良好的协同增效活性（在１邋ｆｉｇ／ｍＬ逡逑Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉ的存在下能够使亚胺培南对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低有效逡逑浓度从＞１２８邋｜ｉｇ／ｍＬ降至１邋ｐｇ／ｍＬ），通过基因序列实验表明该化合物是一种有效逡逑的Ｐ－内酰胺酶分泌物抑制剂，其作用靶点为细菌信号肽酶Ｉ。初步实验结论表明逡逑该化合物和Ｐ－内酰胺类抗生素Ｉｐ伍具有潜在的使用价值，然而受限于逡逑Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ的天然来源，无法提供足够的原料对其进行更广泛、深入、系统的逡逑研究
第三章利用固相合成大环酯肽策略的研[傚义希常惭芯考苹义衔颐悄庥锰烊簧彼岽嫔彼嵫苌锢茨Ｄ夤滔嗪铣伞Ｆ淠婧铣煞治鋈缤煎义希常端荆夯衔铮常玻坝桑常保褂盟岽邮髦锨谐玫剑换衔铮常保褂桑常保溉ュ义媳；ず脱趸玫剑换衔铮常保赣桑常保吠ü肿幽谒鹾隙玫剑换衔铮常保酚慑义希常保兜娜ケ；ざ玫剑换衔铮常保对蛴苫衔铮常保惨来斡肓涟彼帷㈢影彼帷⑸义习彼帷⑸彼帷⒏彼帷腚装彼帷⑺堪彼帷㈢影彼帷⒈彼峒氨岬ナ宥□ュ义纤鹾隙玫剑换衔铮常保苍蛲ü玻茫裕檬髦胨堪彼岱从Φ玫健ｅ义希取
本文编号：2606993
【图文】：
Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ是一个碳端与侧链丝氨酸残基形成内酯键而氮端被一个丙二酸缩逡逑合形成的十肽大环化合物，其中含有一个半胱氨酸磺酸残基、丝氨酸羟基残基和逡逑两个非天然的色氨酸衍生物残基（图１．１）。该化合作为一种新型的结构类化合物，逡逑其作用机制毫无先例可循。从生物活性上看，，Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ对于实验室和临床的逡逑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株具有有效的抗菌活性，并与Ｐ－内酰胺类化合物逡逑（青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类）有良好的协同增效活性（在１邋ｆｉｇ／ｍＬ逡逑Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉ的存在下能够使亚胺培南对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最低有效逡逑浓度从＞１２８邋｜ｉｇ／ｍＬ降至１邋ｐｇ／ｍＬ），通过基因序列实验表明该化合物是一种有效逡逑的Ｐ－内酰胺酶分泌物抑制剂，其作用靶点为细菌信号肽酶Ｉ。初步实验结论表明逡逑该化合物和Ｐ－内酰胺类抗生素Ｉｐ伍具有潜在的使用价值，然而受限于逡逑Ｋｒｉｓｙｎｏｍｙｃｉｎ的天然来源，无法提供足够的原料对其进行更广泛、深入、系统的逡逑研究
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