基于分子对接和分子动力学的S6K1抑制剂的设计

发布时间：2020-04-02 09:24

【摘要】：研究表明,S6K1已成为治疗肥胖症、??型糖尿病以及肿瘤等疾病的重要靶标之一。本论文以Kablaoui研究所发展的S6K1抑制剂为先导化合物,通过分子对接和分子动力学模拟等计算方法设计出了三种含氟S6K1抑制剂(D1-D3),并进行了合成。最后,经生物活性测试,D1-D3均表现出较好的S6K1抑制活性,此次计算研究结果对新型S6K1抑制剂的设计具有指导意义。通过将化合物Comp.1-5分别与S6K1的对接发现,配体周围的关键残基主要为铰链区的Leu97、Ala121、Met225、Leu175和Glu173,疏水口袋区的Val105和Leu172,以及溶剂暴露区的Glu222,其中这些残基与抑制剂形成的氢键作用和疏水作用是Comp.1-5具有抑制活性的关键因素。接着对抑制剂Comp.5进行的MM/GBSA结合自由能(ΔG_(bind))研究表明范德华作用能(ΔG_(VDW))对ΔG_(bind)的贡献最大(-54.6050 kcal·mol~(-1));通过自由能分解证明了对抑制剂活性具有重要影响的残基为Leu97、Val105、Ala121、Leu172、Glu173、Leu175、Glu222和Met225,这些结论和分子对接结果相一致。通过缩合反应和Suzuki偶联反应等操作对D1-D3进行了合成,随后又进行了生物活性测试,测试数据展示D1抑制S6K1的IC_(50)值为56.7nmol?L~(-1),D2抑制S6K1的IC_(50)值为15.9nmol?L~(-1),D3抑制S6K1的IC_(50)值为179nmol?L~(-1),表现出了较好的抑制活性。由于D1-D3都具有手性中心,我们对D1-D3进行了手性拆分探究,通过成盐、酸解与重结晶等操作实现了一种光学纯6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的克级制备,该方法具有原料廉价易得,成盐条件温和,合成工艺简单,成本低等优点。
【图文】：

信号通路,亚型,苏氨酸蛋白激酶

第一章绪论1.1 S6K1 及其抑制剂简介1.1.1 S6K1 的简介丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的 AGC 家族包括 50 多个不同的成员，包括 PKC 亚型((protein kinase C)，PKB(protein kinase B，又称 Akt)，SGK(serum and glucocorticoid inducedprotein kinase)，p90RSK(p90 ribosomal S6 kinase)和 S6K (p70 S6 kinase)，它们参与了多种重要的细胞功能，由各种信号通路调控[1]。目前在人体中 p70 S6 激酶有两个亚型，分别是 S6K1 和 S6K2，它们的基因序列达到了 83%的同一性[2]。目前 S6K2 的生物功能研究暂时还不够深入，其中 S6K1 是 mTOR (mammalian target of rapamycin)下游的一个重要效应器，主要分布于细胞核及细胞质中，介导葡萄糖的动态平衡、mRNA 加工、细胞生长及存活细胞、蛋白合成等过程[3-10]，在决定细胞、组织及器官大小中发挥重要作用（如图 1.1)。

活化机制

第 2 页上海应用技术大学硕士学位论文末端结构区域（蓝色），ii) AGC-激酶-保守催化区域（黄色），iii) 连接区域（绿色），iv) 假底物自磷酸化区域（红色），，v) 羧基(C)-末端结构区域（紫色）[11]。这些模域之间通过有序多位点磷酸化的协调是 p70S6K 调控的基础。这些磷酸位点包括：位于催化领域的 Thr229[12]，位于连接领域的 Ser371、Thr 389 和 Ser404[12,13]，以及自磷酸区域的Ser 411、Ser 418、Thr 421、Ser424[12,14]；同时通过使用异位表达激酶参与 p70S6K 调控的研究，提出了 p70S6K 上的其他 5 个磷酸化位点[15]。在过去的 20 年里，通过结构-功能研究，通过特定区域和磷酸化位点之间的复杂交互作用，通过多位点磷酸化，建立了 p70S6K 的逐步激活模型，p70S6K 构象的改变使得 Thr389 和 Thr229 残基后续发生磷酸化，并导致 p70S6K 的完全激活[15-18]。
【学位授予单位】：上海应用技术大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R91

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