介孔二氧化硅纳米复合载药系统的构建及其抗肿瘤效应

发布时间：2020-04-06 21:26

【摘要】：随着纳米技术的发展,越来越多的纳米材料被应用于生物医药研究,同时也为肿瘤的诊断和治疗带来了新的希望。其中,介孔二氧化硅纳米材料具备可调控的尺寸、易于修饰的表面结构、可用于负载化疗药物的介孔孔道等特点,成为了生物医药中广受关注的纳米材料。然而,如何构建刺激响应纳米载药体系,实现药物的可控释放;以及如何构建多功能纳米载药系统,实现肿瘤的联合治疗,仍是肿瘤治疗中十分重要的问题。针对以上问题,本论文分别构建了两种纳米载药体系并研究了其在肿瘤治疗中的应用,主要结果如下:(1)基于蛋白质药物在临床肿瘤治疗中的限制,设计了一种pH响应的纳米复合载体(LPMSN@AuNPs),用于蛋白质传递及肿瘤的治疗。通过调节制备介孔二氧化硅纳米材料过程中的模板剂,得到了大孔径介孔二氧化硅纳米材料(LPMSNs),使其具备负载蛋白质药物的能力。针对溶酶体的酸性微环境,在LPMSNs表面修饰酸敏性酰胺键,得到了pH响应电荷反转的大孔径介孔二氧化硅纳米材料(LPMSN-DMMA)。为防止蛋白质药物的泄漏,选择金纳米粒子(AuNPs)作为堵孔剂,通过表面电荷变化,实现药物的控制释放。LPMSN@AuNPs能有效负载细胞色素C(CC),帮助其进入细胞内,并使其从溶酶体中逃逸,最终诱导肿瘤细胞凋亡,为二氧化硅纳米材料用于抗肿瘤蛋白质药物的传递提供了新的思路。(2)设计了一种多功能纳米复合载体用于化疗药物DOX的传递,并研究了其光热/光动力/化疗联合抗肿瘤效果。介孔二氧化硅包覆的金纳米棒(AuNR@mSiO_2)兼具了AuNRs的光热效应和mSiO_2的载药能力,盐酸阿霉素(DOX)被负载在介孔二氧化硅的孔道之中。通过静电吸附将硫化铜纳米材料(Cu_xS NPs)与AuNR@mSiO_2组装,通过表面修饰PEG,提高材料的生物相容性。在近红外激光辐照下,AuNR@mSiO_2-Cu_xS-PEG纳米颗粒既具有光热效应,致使肿瘤局部温度升高,又能够产生活性氧,两者均能对肿瘤细胞造成损伤。同时,DOX的释放为体系带来化疗的效果。通过上述设计,实现了三种治疗方式的联合治疗,为联合治疗肿瘤的材料设计提供了新的思路。
【图文】：

示意图,纳米复合材料,多功能,纳米药物

统的癌症治疗手段主要为手术切除、放射治疗和化疗[2, 3]。手术切期实体肿瘤而言效果较好，但创伤面积大、容易复发。放射治疗和胞的同时容易对正常细胞也造成损伤。化疗利用化学药物直接攻击疗肿瘤的有效手段之一，然而小分子化疗药物存在副作用大、药效低找合适的给药系统或治疗方式，提高治疗的安全性，降低副作用，，对肿瘤治疗而言尤为重要。纳米材料和纳米技术不断发展和创新，现代纳米药物传递系统被广领域[4-6]。纳米药物传递系统可以改善药物的物理化学性质；可以应系统，控制药物的释放；可以影响药物的生物药剂学和药代动力向性或透血脑屏障等特性。纳米药物传递系统的合理使用可以提高药物的不良反应、增强药物的顺应性[7]。纳米药物传递系统的出现来了新的希望与挑战。

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图 1.2 介孔材料合成的主要途径：（a）液晶模板途径；（b）协同自组装途径[17]。1.2.1.2 介孔二氧化硅纳米材料的应用近些年来的研究表明，MSNs 可以负载小分子化疗药物：盐酸阿霉素[20, 21]、布芬[22]、顺铂[23]等。还可以作为基因载体，，用于负载 DNA[24]、siRNA[25]等。此外，MS还可以担载诊断成像试剂用于疾病诊断，从而实现诊疗一体化[26-28]。在目前的研究中，大部分 MSNs 是通过十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）作为板剂，硅酸盐为前驱体在碱性环境中缩合而合成，由此得到的介孔孔径在 3 nm 左右[这一孔径大小可以对小分子化疗药物进行很好的负载，但对生物大分子如蛋白质药的负载仍然受限。因此对 MSNs 的孔径进行调控，获得更大孔径的介孔材料是 MS用于蛋白质负载的基础。1.2.2 基于大孔径介孔二氧化硅纳米材料的载药系统
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943;R96

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