智能释药纳米粒子用于肝癌的靶向治疗

发布时间：2020-04-07 06:57

【摘要】：近年来,纳米药物递送系统在肝癌治疗方面的应用受到广泛关注。传统的纳米递送系统存在生物相容性差,靶向性缺乏,在肿瘤部位释药缓慢等问题。本文设计制备了肝癌细胞靶向的智能释药纳米载体,其能特异性靶向肝癌细胞,并在环境刺激下实现药物的控制释放,从而达到有效治疗肝癌的效果。(1)首先制备了一种肝癌靶向的外源刺激响应型释药纳米载体,利用半乳糖作为靶向配体,通过去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)介导的内吞作用主动靶向至肝癌细胞,在超声刺激下实现药物释放,达到有效治疗肝癌的作用。利用本课题组已合成的聚合物(pLAMA-oa-SC)自组装形成纳米粒子,其中pLAMA中含有的半乳糖残基可用于靶向肝癌细胞,不稳定化学键(-oa-)能够在超声作用下发生断裂,从而控制药物释放。动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)结果显示,其粒径为53.0 nm。阿霉素(doxorubicin)的包封率和载药量分别为60%和5.66%。通过液质联用(LC-MS)验证,超声处理后pLAMA-oa-SC中的超声不稳定键(-oa-)断裂产生SC残基,且体外释药结果显示,超声作用下24 h累积释药量达70%以上,而未超声及不含超声不稳定键(-oa-)的纳米粒子24 h时累积释药量仅不到40%,说明超声可以使不稳定键(-oa-)断裂,并迅速释放所载药物(doxorubicin)。体外细胞实验结果证明,pLAMA-oa-SC/doxorubicin更易被肝癌细胞(Hep-G2)摄取,表现了对肝癌细胞的特异靶向性,内吞进入细胞后,在外源超声的刺激下,药物快速释放,与未超声的载药纳米粒子相比,显著抑制肝癌细胞生长。(2)接着设计合成了一种肝癌靶向的内源刺激响应型释药纳米载体,利用肝癌细胞膜的自我识别和粘附作用主动靶向肝癌细胞,进入细胞后,在细胞内高GSH作用下迅速释放药物,从而达到有效治疗肝癌的效果。首先合成了带正电并含有二硫键的两亲性聚合物(P-ss-G)以及不含二硫键的P-G作为对照组,通过核磁共振氢谱(~1H NMR)及傅立叶红外光谱(FTIR)验证聚合物已成功合成。以带正电的氨基甲酰基胆固醇(DC-Chol)作为辅助脂质体材料,将其P-ss-G混合制备氧化还原敏感脂质体纳米粒(P-ss-G/D)。进一步通过静电吸附及过膜挤压法包覆细胞膜,最终合成细胞膜包覆的氧化还原敏感脂质体纳米粒(P-ss-G/D@M)。动态光散射(DLS)及透射电子显微镜(TEM)结果显示该纳米粒子呈球形且分布均匀(140 nm),且在10 mM GSH作用下粒径发生明显变化,包覆肝癌治疗药物索拉非尼(Sf)(P-ss-G/D/Sf@M)后,其包封率和载药量分别为79.9%和7.2%。体外释药结果显示P-ss-G/D/Sf@M在还原条件下会加快药物的释放,48 h时药物释放量达到65%以上,较非还原条件下释药量提高了25%,说明P-ss-G/D/Sf@M能够快速响应GSH作用,从而实现包封药物Sf的控制释放。体外细胞实验结果表明包覆肝癌细胞膜(Hep-G2)的载药纳米粒子更易被肝癌细胞摄取,并在肿瘤细胞高浓度谷胱甘肽(GSH)还原环境作用下,纳米粒子中的二硫键断裂,迅速释放药物,显著抑制肝癌细胞生长,提高细胞凋亡率。
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943;R96

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