多烯紫杉醇口服胶束的研究

发布时间：2020-04-10 14:43

【摘要】：多烯紫杉醇(docetaxel, DTX),为紫杉醇类第二代人工合成药物,临床用于乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等多种癌症,单独用药和联合用药均有显著效果。但难溶于水、半衰期短及毒性大等缺点限制了DTX在临床上的应用。目前国内外市售的DTX注射液如泰索帝(taxotere(?)),是将DTX溶解于吐温-80中,该制剂临床用药不方便,安全性低。口服给药可提高患者的顺应性,但低的水溶解度和作为P-糖蛋白(P-gp)底物胃肠道对其的外排作用,使DTX的口服生物利用度非常低。 本文用壳寡糖-硬脂酸(CSO-SA)、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(D-a-tocopheryl polyethylene glycol1000succinate, TPGS)和mPEG-PLA制备了DTX的口服混合胶束。选择薄膜分散法制备了mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX胶束并与PEG-PLA/TPGS/DTX胶束作对比。以载药量、包封率、药物浓度、药物沉降率和Zeta电位为指标,通过单因素实验考察了CSO-SA用量、投药量、水化体积、mPEG-PLA:TPGS比例、温度、水化方法等因素对载药胶束的影响,以此为基础,采用正交设计法进一步筛选优化处方。得到的最优处方进行载药量、包封率、zeta电位和粒径测定。用芘荧光探针法测定临界胶束浓度。混合胶束能够在胃肠液中保持稳定,具有较强的抗稀释能力。为了更好地模拟口服药物进入体内后的环境,体外释放选用了人工胃肠液作为释放介质,并用pH7.4的PBS缓冲液模拟血液环境,研究制剂的释放特性。并进行大鼠药动学研究制剂的吸收情况。 得到最优处方为：nPEG-PLA:TPGS=2:1(总量30mg), CSO-SA用量10mg,DTX的投药量为10mg,旋转蒸发温度为40℃,水化方法为60℃水化液室温涡旋水化法。最优处方的载药量和包封率分别为19.42%和96.0%；制备的胶束呈球形且无粘连,平均粒径为34.9nm,表面电位为29.8mV。制剂粒径在人工胃液、人工肠液变化缓慢,mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA的临界胶束浓度为2.11×10-5M,mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX混合胶束能够在胃肠液中保持稳定,具有较强的抗稀释能力。mPEG-PLA/TPGS/CSO-SA/DTX混合胶束在人工胃肠液及pH7.4PBS缓冲液中均表现出一定的缓释性,这有助于保护DTX在胃肠道免受破坏。 在大鼠体内药物动力学研究中,采用高效液相色谱法检测了大鼠血浆中DTX的含量,用DAS2.0软件处理数据,求算药物动力学参数。大鼠口服给药后,mpEG-PLA/TPG/CSO-SA/DTX混合胶束的生物利用度为9.86%,是DTX溶液的2.52倍。mPEG-PLV/TPG/CSO-SA/DTK混合胶束能够显著地改善DTX在大鼠体内的药物动力学过程,促进口服吸收,有效地提高了DTX的口服生物利用度。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R943

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本文编号：2622353