盐酸特比萘芬纳米胶束原位凝胶滴眼制剂的制备及其在兔眼的药代动力学研究

发布时间：2020-04-13 18:54

【摘要】：背景:15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS-15)是一种新型的非离子表面活性剂,毒性低,在37℃以上的水溶液并达到其临界胶束浓度CMC时,可形成13-14 nm左右的胶束,广泛用于溶解难溶药物。原位凝胶系统是提高眼科药物制剂生物利用度的主要策略之一,其方法是提高角膜前药物的滞留时间。将载药胶束与原位凝胶结合,延长药物在角膜前停留时间,进一步提高药物的眼部生物利用度。目的:本工作的目的是研究制备一种载有盐酸特比萘芬(TH)的HS-15纳米胶束热敏型原位凝胶。方法:采用简单的共溶剂法制备了载有TH的HS-15胶束(TH-HNMs)。然后用冷溶法制备了凝胶(TH-HNMs-Gel),利用中心复合设计和响应面方法,研究凝胶基质F127和F68浓度的变化对溶胶-凝胶转变温度的影响。最终优化配方为室温或冷藏条件下为自由流动的液体,经模拟泪液稀释后在34.5℃左右转化为半固态凝胶。用纳米粒度仪(Zetasizer)测定胶束的粒径及Zeta电位,透射电子显微镜(Tem)对其进行形态观察。高效液相色谱法(HPLC)测定凝胶中TH的包封率及其在不同pH的缓冲液中TH的累积释放量。取新西兰白6只,采用同体自身对照法,给予右眼结膜囊内0.25%TH-HNMs-Gel滴眼制剂50μL点眼,左眼给予等量生理盐水作为对照,间隔5min、1h、2h、4h、24h、48h、72h进行临床及裂隙灯观察,并按照Draize评分标准进行评分,进行兔眼刺激性考察。另取新西兰白兔54只,随机分为两组,右眼分别给予50μl 0.25%TH-HNM(对照组)和0.25%TH-HNMs-Gel(实验组)。分别在给药后5 min、15 min、30 min、60 min、90 min、120 min、180 min、240 min和360 min处死动物,剖取角膜组织,HPLC法测定角膜组织中TH的浓度。结果:TH-HNMs平均粒径为14.25±0.903nm,PDI为0.025,表面为电中性(-2.67±0.29 mV),药物包封率接近100%。TH的体外释放具有pH依赖性。在pH为5.0的磷酸盐缓冲液中,从TH-HNMs-Gel中释放的TH为93.43±1.52%。但在相同的释放时间内,在pH=7.4的磷酸盐缓冲液中释放的TH仅有0.201±0.018%。眼刺激试验表明,对照Draize评分3分,与对照组统计学无明显差异(P0.05),也未造成可见的损伤。结果表明TH-HNMs-Gel制剂对兔眼无明显刺激性,可用于眼部用药。TH-HNMs-Gel与TH-HNMs兔眼给药后,TH的达峰时间均为5min,正常角膜组中TH达峰浓度分别为13.51±0.85、17.16±2.09μg/g。去角膜上皮组TH达峰浓度分别为5.63±1.29、11.65±1.10μg/g。实验组TH达峰浓度虽然略低于对照组,然而实验组TH-HNMs-Gel表现出了较长的保留时间。正常角膜实验组的AUC_(0-360)min为1058.8 g/g·min,是对照组的1.41倍。去角膜上皮组实验组AUC_(0-360)min为804.4 g/g·min,是对照组的1.37倍。结论:TH-HNMs-Gel具有制备方便、粒径小、物理稳定、无眼部刺激性等特点,可以提高眼部药物的生物利用度,是一种高效的新型的局部给药载体。
【图文】：

粒径分布,平均粒径,粒径分布,范围

C图 1 TH-HNMs 平均粒径为 14.25±0.903nm，粒径分布范围为 6~30 nm。Zeta 电位为-2.67±0.29mV。2 原位凝胶的制备2.1 不同浓度 P407 对胶凝温度的影响

胶凝温度,溶胶-凝胶转变,浓度

14图 2 不同浓度 P407 对胶凝温度的影响结果表明，单独使用 F127 时，溶胶-凝胶转变温度随其浓度的增加而降低。当 F127 浓度小于 15%时，溶胶-凝胶转变温度过高，难以测量；当 F127 浓度大于 24%时，溶胶-凝胶转变温度小于 15℃，不宜后续测试。因此，在本实验中，，F 127 的浓度选定在 16%~24%之间。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943;R965

【参考文献】