吡硫翁锌对胃癌细胞的杀伤作用与机制研究

发布时间：2020-04-14 09:15

【摘要】：研究背景:胃癌是全世界第四大癌症,中国是胃癌大国。由于早期筛查不足,患者被检测出时多处在胃癌晚期。传统胃癌以手术切除配合放、化疗为主,尽管带来一定生存受益,但依然拥有高复发率。靶向治疗和免疫治疗为胃癌治疗带来了新的希望,但靶向或免疫药物有限,不能满足大量的胃癌患者群体,还需要研发或发现更多的胃癌药物。研究结果:在本项目中,我们利用高通量筛药平台从FDA库中筛出了潜在的胃癌药物吡硫翁锌,并通过细胞与分子生物学方法探索其在胃癌中的作用与机制。吡硫翁锌在胃癌中诱导失巢样凋亡,并且这种失巢样凋亡是由ROS的累积导致的。在通过检测凋亡相关蛋白以及使用caspase抑制剂联合处理细胞后发现,败硫翁锌并非通过caspase依赖的方式诱导凋亡,而是通过AIF相关的途径诱导凋亡。除此之外,吡硫翁锌还在胃癌细胞中抑制自我保护性自噬,且是通过溶酶体膜通透性的改变来实现的。除在体外对胃癌细胞系对抑制,吡硫翁锌还可以在体内抑制异种皮下移植瘤的生长。我们的研究表明吡硫翁锌具有作为临床治疗胃癌药物的潜力。研究意义:1、首次报导吡硫翁锌在胃癌中的作用。2、首次发现吡硫翁锌可以抑制自我保护性自噬。3、首次发现吡硫翁锌可以诱导失巢样凋亡。
【图文】：

期胃癌一线曲妥珠单抗联合化疗的试验时发现，ＨＥＲ２扩增／阳性在肠型胃癌癌逡逑（３１．邋８％）中高于弥漫型胃癌（６．邋１％），在转移部位（１６．邋７％）低于胃（２１．邋４％）或胃食管逡逑交界处（３２．２％）［７５］。ＨＥＲ２阳性胃癌如下图所示（图１）［７６］。逡逑６逡逑

为了激活特异性抗肿瘤反应，必须通过抗原呈递细胞上的主要组织相容性复逡逑合物（ＭＨＣ），通过其同源肽在Ｔ细胞受体上呈递Ｔ细胞。目前主要通过抑制逡逑ＣＴＬＡ－４或ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１来达到激活抗肿瘤免疫＿邋（图２）。逡逑Ａｎｔｉ－邋ＰＰ１４逡逑ＡＵｚｏＩｌｚｕｔｎａｂ逡逑Ａｖｃｌｕｍａｂ逡逑Ｄｕｒｖｌｕｍａｂ逦Ａ邋Ｉ逡逑Ｎｉｖｏｌｕｎｖｔｂ邋｜逦＼逡逑幽怳逡逑＊逦Ｔｒｔｍ？ｌｉｍｕｍ？ｂ逡逑图２邋Ｔ细胞，树突细胞和肿瘤细胞表面的免疫检g�点受体和配体逡逑用红色箭头表示Ｔ细胞抑制信号，，用绿色箭头表示刺激信号。用黑色箭头显示开发的逡逑抗ＰＤ－１，邋Ａｎｉｔ－ＰＤ－Ｌ１和抗ＣＴＬＡ－４抗体的作用位点。（图片来自丨ｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ邋ｆｏｒ逡逑Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ邋Ｃａｎｃｅｒ）逡逑１、针对ＣＴＬＡ－４的免疫治疗逡逑Ｔ细胞是特异性免疫中重要的免疫细胞之一，它的活化受到严密的控制。Ｔ逡逑细胞需要接受共刺激信号才可被激活，并且可以被抑制信号所灭活。最典型的Ｔ逡逑细胞共刺激通路包括ＣＤ２８受体，它可以与两个共刺激分子Ｂ７－１邋（ＣＤ８０）和Ｂ７－逡逑１１逡�

本文编号：2627140