肠—肝—乳腺癌仿生芯片的构建及其应用

发布时间：2020-04-14 09:41

【摘要】：药物代谢动力学-药物效应动力学(PK-PD)是药物临床前研究的重要内容,可以阐明药物进入人体后的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程等机体对药物的作用,揭示药物效应随时间和浓度变化的动力学过程。PK-PD是一个涉及多器官、多功能的过程,因此研究载体主要是整体动物,如大鼠、小鼠、兔子等。整体动物的使用,一方面加大了药物的使用量,阻碍了更多的候选化合物开展PK-PD研究,另一方面动物与人之间的种属差异,可能导致临床前的代谢/药效参数与临床数据偏差较大。微流控芯片可在微尺度下对流体进行精准操控,并通过微通道形成网络,具有高度集成化、小体积、高通量等特点。基于这种技术可构建微流控器官芯片,同时将多种器官相关的细胞按照对应的体内结构接种于芯片上,各细胞或组织之间的串扰连接可通过微通道及泵阀来实现连接,从而模拟体内生理特征或功能。本论文研究中,基于微流控技术构建了包含肠、肝、乳腺癌及消除功能的多器官芯片,其中人结肠癌细胞株Caco-2细胞和人脐静脉内皮细胞株HUVEC细胞构成肠模块,人肝癌细胞株HepG2细胞和HUVEC细胞构成肝模块,人乳腺癌细胞株MCF-7细胞和HUVEC细胞构成乳腺癌模块、透析膜的透析消除作用模拟肾消除功能,还包含了肠循环通道、主循环通道和消除通道,为不同模块提供营养物质。在该芯片上,利用荧光素钠、普萘洛尔的透过率表征了肠模块的吸收功能,并通过碱性磷酸酶的活性证明了Caco-2细胞层的极化;利用环磷酰胺考察了肝模块的代谢水平,通过白蛋白分泌量验证表征肝模块的活力。然后通过普萘洛尔在主循环培养液中浓度随时间变化的情况来考察芯片的药物代谢动力学(PK)。利用抗肿瘤药物环磷酰胺、紫杉醇、卡培他滨在芯片中对MCF-7细胞的抑制作用研究芯片的药物效应动力学(PD),所得结果与文献报道的药物在体内的结果相近,表明该多器官芯片可以实现药物PK-PD评价,较传统药物筛选平台体外评价更具优势,可用于为临床前药物研究筛选,同时为药物临床前PK-PD研究提供新的体外评价方法。
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96

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本文编号：2627163