以核受体RXRα和ERα为靶点的硝基苯乙烯和占吨酮类化合物的合成与研究
发布时间：2020-04-16 07:38
【摘要】：核受体已经成为药物研发日益重要的靶点。类视黄醇X受体(RXR)和雌激素受体(ER)都是核受体超家族中非常重要的成员,在细胞和生命活动的过程中起重要作用。前期研究发现,硝基烯类化合物Z10和金线莲中提取的占吨酮类化合物NOR分别对RXRα和ERα有很好的结合和转录激活活性。为了进一步研究其构效关系,本文设计并合成Z10和NOR的衍生物;为了扩展合成硝基烯底物,本文还研究以醇为原料一步反应合成硝基烯的方法学。方法学研究思路为寻找一种既能定向氧化醇又能催化Henry反应的试剂。通过大量研究,寻找到了 CrO3与纳米SiO2研磨作为氧化-催化试剂,找到了用醇为原料一步合成硝基烯的方法,色谱产率从0优化到61.5%,为合成更多硝基烯类化合物提供了方法支持。本文以Z10为母核设计了 46个衍生物,分离纯化得到其中30个,产率从23%到88%,结构经过了1H-NMR、13C-NMR、HR-MS的验证,纯度经过HPLC或GC的验证。通过生物学实验有关数据,总结得到硝基烯类化合物的构效关系:Z10的2号位取代比4号位取代对RXRα有更好的的结合和转录激活活性;烃氧基取代活性好于其他取代基取代;2号位乙氧基取代的衍生物Z36有着优于其他衍生物的活性,且对阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)小鼠有一定的治疗效果。本文用逆合成分析法法确定天然产物NOR的合成路线,经过三步反应,总产率27%得到NOR。为了研究构效关系,本文设计并合成了 NOR定向去官能团的5个衍生物(分别去除8号位甲基、1、3、6号位羟基和断开醚键),总产率从7%到65%。初步得出其构效关系:NOR去8号位甲基的衍生物NOR-2对ERα有转录激活活性,强度比NOR稍弱,其他衍生物的构效关系还在研究中。
【图文】：
１．２．２邋ＲＸＲ天然配体逡逑在生理条件下，证明ＲＸＲ的内源性配体一直是充满争议的课题。一开始，逡逑９－顺式维甲酸（９ｃｉｓ－ＲＡ；邋１）被鉴定为内源性ＲＸＲ激动剂【３６】（图１．３）。其也与逡逑视黄酸受体（ＲＡＲ）结合。据报道，二十二碳六烯酸（ＤＨＡ；邋２）也是一种ＲＸＲ逡逑内源激动剂｜３７］。植酸（３）邋１３８１，植烷酸（４）邋Ｉ３＇甲基丙烯酸（５）邋［３９１厚朴酚逡逑（６）邋和丹蒽酮（７）邋１４｜１也是天然存在的ＲＸＲ配体。与维生素Ａ化学相关但与逡逑ＲＸＲ而非ＲＡＲ结合的化合物被称为“维甲酸”。逡逑６逡逑
１０逦１１逡逑图１．１４化合物Ｍ２的结构式逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．１４邋Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ邋ｆｏｒｍｕｌａ邋ｏｆ邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋１－１２逡逑资料来源：ＲＵＡＮ邋Ｊ，ＺＨＥＮＧ邋Ｃ，ＬＩＵ邋Ｙ，ｅｔ邋ａｉ．邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ａｎｄ邋Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ邋Ｒｅｓｅａｒｃｈ邋ｏｎ邋Ｈｅｒｂａｌ邋Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ邋Ｒｉｃｈ邋ｉｎ逡逑Ｘａｎｔｈｏｎｅｓ邋［Ｊ］．邋Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ邋（Ｂａｓｅｌ，邋Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），，邋２０１７逡逑另外，三十一种占吨酮类化合物，包括１，４，６－三羟基－５－甲氧基－７－异戊二烯基逡逑ｘ吨酮（６），１，４，５，６－四羟基－７－异戊二烯基ｘ吨酮（７），紫苏酮ＩＨ邋（８），１，４，５，６－四逡逑羟基－７，８－（３－甲基丁－２－烯基）占吨酮（９），紫荆酮邋Ｖ（邋１０），ＩＶ（邋１１）和邋ｇａｒｃｉｎｅｘａｎｔｈｏｎｅ逡逑Ｂ邋（１２）（图１．１４）邋［１３１］0其中，６、７和９表现较强抑制能力，１（：５（）值分别为逡逑９．９±０．８，１０．１±３．１和２．８±１．１＿。这些化合物之间的活性差异表明，随着异戊二q驽义匣攀康脑黾
本文编号：2629550
【图文】：
１．２．２邋ＲＸＲ天然配体逡逑在生理条件下，证明ＲＸＲ的内源性配体一直是充满争议的课题。一开始，逡逑９－顺式维甲酸（９ｃｉｓ－ＲＡ；邋１）被鉴定为内源性ＲＸＲ激动剂【３６】（图１．３）。其也与逡逑视黄酸受体（ＲＡＲ）结合。据报道，二十二碳六烯酸（ＤＨＡ；邋２）也是一种ＲＸＲ逡逑内源激动剂｜３７］。植酸（３）邋１３８１，植烷酸（４）邋Ｉ３＇甲基丙烯酸（５）邋［３９１厚朴酚逡逑（６）邋和丹蒽酮（７）邋１４｜１也是天然存在的ＲＸＲ配体。与维生素Ａ化学相关但与逡逑ＲＸＲ而非ＲＡＲ结合的化合物被称为“维甲酸”。逡逑６逡逑
１０逦１１逡逑图１．１４化合物Ｍ２的结构式逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．１４邋Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ邋ｆｏｒｍｕｌａ邋ｏｆ邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋１－１２逡逑资料来源：ＲＵＡＮ邋Ｊ，ＺＨＥＮＧ邋Ｃ，ＬＩＵ邋Ｙ，ｅｔ邋ａｉ．邋Ｃｈｅｍｉｃａｌ邋ａｎｄ邋Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ邋Ｒｅｓｅａｒｃｈ邋ｏｎ邋Ｈｅｒｂａｌ邋Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ邋Ｒｉｃｈ邋ｉｎ逡逑Ｘａｎｔｈｏｎｅｓ邋［Ｊ］．邋Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ邋（Ｂａｓｅｌ，邋Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），，邋２０１７逡逑另外，三十一种占吨酮类化合物，包括１，４，６－三羟基－５－甲氧基－７－异戊二烯基逡逑ｘ吨酮（６），１，４，５，６－四羟基－７－异戊二烯基ｘ吨酮（７），紫苏酮ＩＨ邋（８），１，４，５，６－四逡逑羟基－７，８－（３－甲基丁－２－烯基）占吨酮（９），紫荆酮邋Ｖ（邋１０），ＩＶ（邋１１）和邋ｇａｒｃｉｎｅｘａｎｔｈｏｎｅ逡逑Ｂ邋（１２）（图１．１４）邋［１３１］0其中，６、７和９表现较强抑制能力，１（：５（）值分别为逡逑９．９±０．８，１０．１±３．１和２．８±１．１＿。这些化合物之间的活性差异表明，随着异戊二q驽义匣攀康脑黾
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