热熔挤出技术制备伊曲康唑固体分散体的研究

发布时间：2020-04-18 20:50

【摘要】：热熔挤出技术是近年来在国内制药领域迅速发展的用于难溶药物开发的新兴技术,具有无有机溶剂添加、可在线操控、连续化生产、易于放大和无粉尘等优点。本研究运用热熔挤出法制备难溶性药物伊曲康唑固体分散体,通过多种工艺的尝试提高其体外溶出度,用于其溶解度和生物利用度问题。目的:伊曲康唑是临床上用于真菌感染三唑类抗真菌药,目前国际市场中有美国和日本在售200mg规格的片剂,并且是利用热熔挤出技术制备。由于制剂水平等原因国内市场没有相应片剂在售,因此对热熔挤出技术制备伊曲康唑固体分散体的研究,有助于伊曲康唑片剂的开发。方法:1处方前研究。对目前市售产品处方和工艺进行调研。对伊曲康唑及辅料的热分析,考察了伊曲康唑原料和辅料及不同载体之间的相容性。建立了吸光度和浓度的线性方程和体外溶出方法。2薄膜法筛选载体比例。以HPMC E5为载体,运用薄膜法筛选载药量及不同载药量对玻璃转化温度的影响,并建立了线性曲线。3热熔挤出技术制备伊曲康唑固体分散体。多种工艺方法的比较,选择最优的合适制剂工艺进行表征。结论:1.通过信息调研确定基本处方工艺,以HPMC E5作为载体,采用热熔挤出技术制备。2.通过薄膜法筛选了40%的载药量,并发现了相转变作为判定载药量和溶解度的新辅助办法。3.不同的热熔挤出工艺对溶出度结果均有不同程度的提高,丙二醇和水混合溶剂作为增塑剂的使用不仅改善了挤出物的状态还提高了体外溶出度,表现为10%PG制粒挤出5%PG制粒挤出二次挤出直接挤出物理混合。
【图文】：

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国内药物制剂行业在热熔挤出技术的应用及专利申请呈现了快趋势，通过高通量筛选获得了大量的候选药，其中大分部为难溶性药物。另已上市的难溶性的药物中仍存在生物利用度低或用药剂量大的部分现象，这术的应用和新剂型的开发仍是挑战。HME 作为增溶方法的商业应用的主要结为药物的热降解、固体分散体的物理稳定性差、胃肠道中过饱和溶液中的。因此，越来越多的基础研究集中于如何克服这些障碍。许多研究表明，强挤出物中的相互作用可能有助于提高HME的可制造性，减少热敏药物的热降 ASD 具有良好的混合性和物理稳定性，在溶解过程中保持过饱和状态并阻胃肠道内的沉淀。热熔挤出处方组成HME 制剂处方组成包括原料药和辅料，原料药即药物活性成分，辅料主要、增塑剂和功能性材料等，，挤出原理如下图。原辅料除了要满足正常的安全等基本要求之外，同时要具备一定的热稳定性和相容性。

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压缩区也是能够将熔融材料压向筒的最后部分，称为计量区。最后定流动并确保挤出产品的厚度、形状和尺寸均匀。螺杆挤出机系统简单但不具备双螺杆挤出机的混合能力，因此不是生产剂的优选方法。实际上，由于易于更换螺杆元件以获得所需的剪切水平双螺杆是目前挤出时常用螺杆。总所周知，不同的螺杆类型和元件组合混合物的混合状态和停留时间，高混合和高剪切能力的螺杆已被证明具Liu hui ju 等[33]在研究螺杆类型对吲哚美辛（IND）在 Eudragit EPO 中响中，使用了四种螺杆结构 A-D（图 1-2）。A 结构有两个混融单元，螺杆均为一个混融单元，两者相比 C 结构的螺杆混融能力更强，D 结构融单元。作者观察到 IND 的溶解开始于第一个混融单元，甚至第二个以不存在的。在 Lang 等[34]在对伊曲康唑（ITZ）固体分散研究时考察了长度双螺杆设备下挤出固体分散的状态，结果只有 16MM 双螺杆形成。
【学位授予单位】：聊城大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943

【参考文献】