细胞色素P450基因多态性对中国健康受试者单次服用喹硫平药代动力学影响的研究

发布时间：2020-04-19 16:46

【摘要】：目的:探讨细胞色素P450 3A4*18B(CYP3 A4*18B)和细胞色素P450 3A5*3(CYP3A5*3)基因多态性对中国健康受试者空腹及高脂饮食后口服喹硫平药代动力学的影响。方法:1.根据纳入标准入选67例中国健康受试者,其中空腹给药组34名,高脂饮食后给药组33名。两组受试者经过隔夜空腹至少10h后,高脂饮食后给药组在服药前30 min内完成高脂肪高热量的标准高脂饮食,两组受试者单次给予25 mg喹硫平片。按照试验方案在不同的时间点采集血样,采用验证过的LC-MS/MS方法检测分析喹硫平的血药浓度,用WinNonlin6.3软件进行药代动力学参数的估算分析。2.利用Sanger法检测参与喹硫平药代动力学研究的67例健康受试者的CYP3A4*18B和CYP3A5*3的基因序列。3.通过SPSS20.0及Gradpad软件进行分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,卡方检验(X2)检测等位基因和基因型分布是否符合Hardy-Weinberg平衡;Cmax,Tmax为实测值,将Cmax、AUC0-t及AUC0-∞经对数转换后进行方差分析,对Tmax进行非参数检验,均以P0.05为差异有统计学意义。结果:1.67名健康受试者中CYP3A4*18B-20230GA位点的基因型CC 37例(55.22%),CT 27例(40.30%),TT 3例(4.48%);CYP3A5*3-6986AG位点基因型AA 5例(7.46%),AG 27例(40.30%),GG 35例(52.24%);CYP3A4*18B-20070TC位点基因型TT 67例(100%)。CYP3A4*18B-20230GA位点的基因型和CYP3A5*3-6986AG位点基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。2.在空腹给药组中,CYP3A5*3-6986AG-AA组、AG组和GG组的Cmax分别为(35.03±4.41)ng.mL-1、(111.06±33.46)ng.mL-1和(93.66±41.25)ng.mL-1,AG组、GG组的Cmax AA组相比差异有统计学意义(P0.05);CYP3A5*3-6986AG-AA组、AG组和GG组的AUC0-t分别为(135.49±27.65)ng·mL-1.h-1、(316.97±119.94)ng·mL-1·h-1、(288.22±133.82)ng·mL-1·h-1,AG组、GG组的AUC0-t与AA组相比差异有统计学意义(P0.05);CYP3A5*3-6986AG-AA组、AG组和GG组的AUC0-∞分别为(144.67±28.18)ng.mL-1.h-1、(328.57±122.08)ng.mL-1.h-1、(300.83±139.27)ng·mL-1h·1,AG组、GG组的AUCo-∞与AA组相比差异有统计学意义(P0.05);CYP3A4*18B-20230GA-CC组与CT/TT组的Cmax、Tmax、AUC0-t、AUCo-∞和ti1/2差异无统计学意义。3.在高脂饮食后给药组中,CYP3A5*3-6986AG-AA组、AG组和GG组的Cmax、Tmax、AUCo-t、AUCo-∞和ti/2差异无统计学意义;CYP3A4*18B-20230GA-CC组、CT组和TT组的Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞和t1/2差异无统计学意义。4.空腹给药组和高脂饮食后给药组的Cmax分别为(95.14±41.40)ng.mL-1、(65.79±38.45)ng·mL-1,差异有统计学意义(P0.05);空腹给药组和高脂饮食后给药组的Tmax分别为(0.82±0.34)h、(3.12±1.57)h,差异有统计学意义(P0.05);空腹给药组和高脂饮食后给药组的AUC0-t分别为(285.73±128.95)ng.mL-1·h-1、(357.32±150.91)ng.mL-1.h1,差异有统计学意义(P0.05);空腹给药组和高脂饮食后给药组的AUC0-∞(297.66±132.78)ng.mL-1.h-1、(373.31±151.45)ng·mL-1.h-1,差异有统计学意义(P0.05);空腹给药组和高脂饮食后给药组的t1/2,差异无统计学意义。结论:1.本研究显示,喹硫平片在体内的药代动力学参数Cmax、AUC0.t、AUC0-∞可能与CYP3A5*3基因多态性具有相关性,其遗传药理学的临床意义需进一步深入研究,将为制定喹硫平个体化给药方案提供依据。2.高脂饮食影响喹硫平片在体内药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0-t和AUC0-∞的改变,明显促进CYP3A4*18B基因型和CYP3A5*3基因型健康受试者体内的喹硫平吸收。
【图文】：

位点,喹硫平,硕士学位论文,基因序列

山西医科大学硕士学位论文伸 20 s，30 个循环后，72℃再延伸 5 min，获得扩增结果，于-20℃保存。根据上述条件使用普通 PCR 扩增技术获得含有目的基因的 PCR 产物，扩增目的片段用 1.5%琼脂糖凝胶电泳检测后，利用 Sanger 法检测参与喹硫平药代动力学研究的 67 例健康受试者的 CYP3A4*18B 和 CYP3A5*3 的基因序列，测序结果详见图 1-3。图 1 CYP3A4*18B-20070T>C 位点 T/T 型

位点,估算分析,计量资料,房室模型

8图 3 从左至右分别为 CYP3A5*3-6986A>G 位点 A/A 型、A/G 型和 G/G 型1.3 统计方法通过 SPSS20.0 及 Gradpad 软件进行分析，计量资料以均数±标准差（ x±s）表示，X2检验检测等位基因和基因型分布是否符合 Hardy-Weinberg 平衡。血药浓度数据采用 Phoenix WinNonlin6.3 软件进行非房室模型药代动力学参数的估算分析，计算受试者的药代动力学学参数。Cmax，Tmax 为实测值，将 Cmax、AUC0-t及 AUC0-∞经对数转换后进行方差分析，对 Tmax 进行非参数检验，，均以 P<0.05 为差异有统计学意义。
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R969.1

【相似文献】