CB2受体选择性激动剂的设计与优化

发布时间：2020-04-23 13:21

【摘要】：大麻素受体CB1和CB2同属于GPCR家族,在体内分布广泛。CB1主要分布在中枢神经系统,而CB2主要分布在外周。研究表明,CB2作为药物靶点因无中枢神经副作用而备受青睐,其具有重要的体内作用,与炎症和肿瘤的发生与发展相关。目前,尽管多个CB2配体处于临床研究阶段,仍未有相应药物上市。因此,CB2选择性配体的研究具有重要的意义,特别是CB2激动剂的研究。虽然CB2配体种类繁多,但是理化性质并不理想,特别是脂溶性过高(CLogP5)而导致药代动力学性质不佳,不利于免疫系统作用。因而,设计及优化活性高,选择性强,且具备良好成药性的配体尤为重要。油水分配系数LogP和分子对接模拟受体-配体相互作用模式是非常重要的信息,对于设计具有较好ADME的CB2选择性激动剂具有针对性的指导意义。本论文首先运用HPLC方法测定实验室前期发展的活性良好CB2激动剂的LogP值,结果显示化合物的LogP值在3～4之间,并与XLogP预测值CLogP基本一致,表明前期研发CB2激动剂,降低脂溶性的策略合理可行。同时,与其他课题组合作,基于前期建立的CB2结构模型,运用柔性分子对接的方法,模拟良好活性CB2配体与受体相互作用模式,预测与关键氨基酸的分子作用类型,理解构效关系。作为主要参与者,上述研究结果分别发表于Eur.J.Med.Chem.和J.Med.Chem.,对论文的发表作出了重要贡献。同时,这些研究也为进一步研发较低脂溶性CB2配体提供了理论依据。为进一步研发低脂溶性(1LogP3)并具有良好生物活性和选择性的CB2激动剂,论文基于上述研究结果,运用药物设计的基本原理和方法,结合药物化学知识,通过骨架迁越和电子等排交换,在前期研发CB2选择性配体的基础上,根据分子模拟预测模型,设计分子与CB2关键残基W258与F117侧链存在平行的π-π相互作用作为激动剂而非拮抗剂。同时,在不影响与CB2关键分子间相互作用而引入亲水基团,并以XLogP预测的CLogP进一步指导化合物的设计,提高分子水溶性,降低油水分配系数LogP。论文对先导化合物进行结构改造及优化,合成得到了包括喹喔啉,嘧啶二酮,和喹唑啉二酮三种母核衍生物,共计40个新结构化合物。这些新化合物针对CB1和CB2的生物活性正在国家新药筛选中心进行中。
【图文】：

受体,化合物,中枢神经系统,副作用

表达水平却非常低。逡逑１．１．１逦ＣＢ１邋受体逡逑由于ＣＢ１主要作用于中枢神经系统，，因而以ＣＢ１为靶点设计的药物在达到治逡逑疗效果的同时也存在严重的精神类副作用。比如，ＣＢ１被ＴＨＣ激活后，可以增加逡逑爱滋病和癌症患者的食欲８。ＣＢ１选择性拮抗剂利莫那班（ＳＲ１４１７１６Ａ９，图１．１）逡逑是一种在欧洲上市的抗肥胖药物，在美国ＦＤＡ临床试验的第三阶段时，由于其严逡逑重的抑郁作用被撤回。有迹象表明，这些副作用是由利莫那班拮抗脑中ＣＢ１受体逡逑活性引起的１（）。而后进入了临床研究阶段的Ｔａｒａｎａｂａｎｔ邋（ＭＫ－０３６４，图１．１）和逡逑Ｏｔｅｎａｂａｎｔ邋（ＣＰ－９４５５９８，图１．１）也都是因为在三期临床中的精神副作用，最终没逡逑有上市ｎ。因为ＣＢ１在中枢神经系统中的大量表达，研究者们在大脑中对其在细逡逑胞和功能水平１２也都进行了深入研究。逡逑

信号通路,激动剂

源性大麻素样配体（Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ，邋ＥＣ）主要包括两种：ｉＶ－花生四稀酸氨基乙逡逑醇（Ａｎａｎｄａｍｉｎｅ，邋ＡＥＡ）和邋２－花生四烯酸甘油醋（２－Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｉ，邋２－ＡＧ）逡逑（图１．３）。１９９２年，ＡＥＡ在Ｒａｐｈａｅｌ实验室被分离得到，是第一个从猪脑中被发逡逑现的内源性大麻素，和从大鼠的脑组织中分离得到的２－ＡＧ都具有与Ａ９－ＴＨＣ邋（图逡逑１．３）极为相似的三维结构４１４６。之后，研究者从人脑中也分离得到了邋ＡＥＡ。ＡＥＡ逡逑在体内外的实验中都表现了一定的大麻素激动活性４７￣４８。从药理学角度来看，ＡＥＡ逡逑是部分ＣＢ１激动剂和弱ＣＢ２激动剂，而２－ＡＧ是典型的完全ＣＢ２激动剂４９。除了逡逑５逡逑
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R91

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