基于18β-甘草次酸的先导化合物的设计，合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-04-24 09:00

【摘要】：肿瘤是指不受控制的细胞增殖,是目前导致人类死亡的主要原因之一。多年来,越来越多的医药工作者致力于抗肿瘤药物的研发。与传统的高通量筛选相比,天然产物的结构改造是一个更加方便和高效的方法,通过该方法可以获得高活性的,低毒的抗癌药物。18β-甘草次酸是一种从天然植物甘草的根茎中提取的五环三萜类化合物。研究表明,甘草次酸具有广泛的药理活性,比如:抗肿瘤,抗炎,抗病毒,抗氧化,保肝,抗过敏等。但是,由于18β-甘草次酸的活性较低,因此对其进行了大量的结构改造以获取高活性的先导化合物。本文的研究工作主要包括四部分:第一部分:该部分首先对18β-甘草次酸的基本理化性质,药理活性以及结构修饰的研究现状做了一个总结,然后介绍了本文的立题依据,研究目的及意义,创新之处。第二部分:该部分主要设计并合成了四小类共20个甘草次酸衍生物,包括甘草次酸-4-苄氧基苄基酯、3-氧代甘草次酸苄基酯;甘草次酸-肉桂酸/异烟酸缀合物,3-氟代苯甲酰基甘草次酸苄基酯,并使用1H-NMR,13C-NMR及HR-MS对目标化合物进行了表征。第三部分:该部分对所获得的甘草次酸衍生物进行了一系列的抗肿瘤的活性测试和药理测试,包括使用MTT法测试体外肿瘤(人乳腺癌细胞MDA-MB-231,人宫颈癌细胞Hela)抑制试验;使用Annexin V/Phosphatidylserine法测试了化合物35g诱导的Hela细胞凋亡试验。第四部分:该部分对合成路线进行了一个概括与总结,并探讨了合成过程中的一些问题。MTT测试显示目标化合物36a对人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用优于市售药物吉非替尼,化合物35g以及37b对人宫颈癌细胞Hela的抑制作用优于市售药物多柔比星。凋亡测试表明化合物35g可诱导MDA-MB-231细胞凋亡。除此之外,本部分还探讨了目标化合物的抗肿瘤活性并且概括总结了目标化合物的构效关系为今后这类药物的研发打下良好的基础。
【图文】：

仅在我国就生长于西部的新疆，甘肃以及内蒙古三省，其斯因为甘草的大景分布被称为“中国甘草的故乡”。现代科在多种活性物质，包括黄酮类，香豆素类，酚酸类，氨基ｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃａｄｄ），结晶性粉末，具有甜味，甜度为庶糖的包含有一分子的甘草次酸（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ邋ａｃｉｄ，邋ＧＡ，邋１邋）及酸。逡逑分子式为Ｃ３ＧＨ４６0４，是一种五环三萜类化合物，在有机溶。根据１８位氢原子的空间取向，，甘草次酸可以分为］８ｏｔ－酸，其中１８ｐ－甘草次酸含量远高于１８ａ－甘草次酸且为甘现代医学研究表明，１８Ｐ－甘草次酸具存多种药理活性，包疡，抗病毒以及抗氧化等。逡逑

－－好的抑制作用，与甘草次酸甲酯２ａ相比，２ｂ的活性提高了邋１０倍以上。逡逑0邋丫。Ｈ逦Ｏ邋丫邋０、逦Ｏ丫邋Ｏ＇逡逑１逦２ａ逦２ｂ逡逑图１－２：邋Ｍａｒｉｎａ邋Ａ．邋Ｚｅｎｋｏｖａ课题组报道的甘草次酸衍生物２ｂ逡逑Ｒｅｎｄ邋Ｃｓｕｋ课题组Ｍ设计并合成了邋７个甘草次酸甲酯单糖苷类衍生物３ａ－３ｇ，逡逑使叫甘草次酸甲酷２ａ作为底物，在３位羟基引入７个不同的单糖使其成苛。细逡逑胞毒性试验表明这７个化合物对多种肿瘤细胞具有较强的抑制作用，进…步的研逡逑究显示这些化合物ｎｊ？以诱导肿瘤细胞凋亡。逡逑00＼00、ａ＝－－
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96

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本文编号：2638778