miR-34a-5p突变体的抗肿瘤活性及其免疫调节作用研究

发布时间：2020-04-26 17:12

【摘要】：基于miR-34a-5p的肿瘤治疗方案已于2013年进入临床,试验结果显示出对难以治疗的晚期实体瘤患者具有可接受的安全性和显著的抗肿瘤活性。然而,由于多种免疫相关的严重不良事件,临床试验于2016年终止。本研究中,我们揭示了 miR-34a-5p通过抑制SIRT1在结直肠癌中表达,触发NF-κB/B7-H3/TNF-α反馈环,继而增强免疫应答的新机制。我们发现,结肠直肠癌中miR-34a-5p和B7-H3都显著上调表达。高表达miR-34a-5p和B7-H3与结直肠癌患者的不良预后显著相关。MiR-34a-5p通过抑制SIRT1导致NF-κB p65亚基乙酰化,从而上调B7-H3表达,诱导包括TNF-α在内的促炎细胞因子自分泌和旁分泌,进一步促进p65乙酰化和B7-H3表达。然后,我们发现,通过改变miR-34a-5p的3'端序列后获得一种新的microRNA,对SIRT1无抑制而直接抑制B7-H3表达,从而逆转miR-34a-5p介导的免疫应答。此外,通过直接靶向B7-H3和PD-L1,3号突变体(miR-34a-5p_3)在体内外都显著抑制结直肠癌细胞的生长。这些结果表明,miR-34a-5p_3通过靶向B7-H3消除miR-34a-5p诱导的免疫应答,并且显示出很好的抗肿瘤活性。
【图文】：

细胞共培养,淋巴细胞,比例

图３．邋Ｂ７－Ｈ３、ｍｉＲ－３４ａ－５ｐ和ｍｉＲ－３４ａ－５ｐ＿３对自分泌和旁分泌促炎细胞因子的影响。逡逑ａ）邋Ｂ７－Ｈ３－和邋Ｂ７－Ｈ３＋ＨＣＴ－１１６邋细胞培养基中邋ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－ｙ邋和逡逑ＴＮＦ－ａ的分泌水平。逡逑ｂ）人Ｔ淋巴细胞按１０：１比例与Ｂ７－Ｈ３—或Ｂ７－Ｈ３＋ＨＣＴ－１１６细胞共培养１６ｈ后培逡逑养基中邋ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＦＮ－ｙ邋和邋ＴＮＦ－ａ邋的分泌水平。逡逑２６逡逑

miR-34a-5p突变体的抗肿瘤活性及其免疫调节作用研究

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【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96

【参考文献】