眼用他克莫司脂质纳米制剂的制备与评价

发布时间：2017-03-23 19:04

  本文关键词：眼用他克莫司脂质纳米制剂的制备与评价，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：干眼症是一种常见的眼科疾病,又称为角结膜干燥症。症状和临床表现会因人而异,不过普遍的症状包括干痒、红眼、有异物感和灼热感、分泌物粘稠、怕风、畏光以及对外界刺激敏感。病情严重者会导致视力下降甚至失明。症状通过治疗会有所缓解,但是难以完全治愈。常见的治疗手段是应用普通水性滴眼液润湿、润滑眼球,来缓解眼部的不适;或是应用效果更好的泪液替代品——人工泪液。不过他们共同的缺点是,制剂在眼表滞留时间短,消除快速,生物利用度不高。本文设计了一种眼用脂质纳米制剂,即将固态脂质和液态脂质相混合,在乳化剂的协助下,通过机械做功和水相乳化而形成的一种新型胶体系统。它不仅避免了眼膏剂由于固态脂质含量高所引起的糊视,患者顺应性差,以及单纯应用水相滴眼液导致的泪液稀释等缺陷,而且还通过在眼表形成一层薄膜,达到修补泪膜,对眼表锁水保湿的效果。有效的缓解干眼症的症状,效果与市售人工泪液新泪然相当。第一章通过考察眼部刺激性对空白脂质纳米制剂(Blank lipid nanoscale formulation,BLNF)的处方和制备工艺进行筛选。首先,在前人研究的基础上,通过单因素考察,剔除掉刺激性较大的基质。然后对BLNF进行了处方筛选和工艺优化。以处方的成乳状态、澄明度、粒径、粒径分布等为指标进行综合评价,筛选出最优处方。最后,通过加入一定浓度的增粘剂透明质酸(Hyaluronic Acid,HA),达到减小刺激性的效果。通过家兔眨眼实验,含0.2%和0.3%HA的BLNF在90 s时间内眨眼次数均低于1次,与市售人工泪液新泪然相比较,刺激性没有显著性差异。接着对BLNF进行理化性质考察,其粒径约为30~40nm,多分散系数约为0.2~0.3,Zeta电位在-10~-20 m V之间。p H为7.4左右,渗透压在280~320 m Osm/kg,均符合眼用制剂要求。最后,考察了BLNF的稳定性。制剂对温度较敏感,40℃时,第10天Zeta电位值较0天明显降低。还考察了制剂在4℃和25℃条件下3个月的稳定性,其粒径和粒径分布基本不变,电位有缓慢降低的趋势。总体来说,低温条件下该制剂具有良好的稳定性。第二章以他克莫司(FK506)为模型药,制备了包载FK506的脂质纳米制剂(FK506-LNF)。BLNF已经具有缓解干眼症的效果,包载FK506是为了进一步对干眼症达到标本兼治的目的。在第一章处方优化的基础上,考察液态脂质、乳化剂对FK506的溶解能力,以FK506-LNF的包封率和粒径为评价指标,通过正交实验对处方进行又一次优化。最终选取凡士林和羊毛脂为固态脂质,蓖麻油为液态脂质,聚氧乙烯蓖麻油(EL35)、吐温80为乳化剂制备FK506-LNF。然后对FK506-LNF的理化性质和形态进行测量和表征,其粒径约为40 nm,多分散系数约为0.250,Zeta电位在-20 m V左右。p H为7.5左右,渗透压在300m Osm/kg,均符合眼用制剂要求。将荧光染料DIR包载于FK506-LNF中,生理盐水作为对照组,比较两种制剂在眼部的滞留能力。FK506-LNF组和对照组的消除半衰期(t1/2)分别为0.52±0.05 h、0.10±0.03 h,制剂组相对于对照组生物利用度提高了265.0%。最后,考察了FK506-LNF的稳定性,与BLNF不同的是,包载有FK506的制剂对光照敏感,第10天Zeta电位值较0天明显降低,且含量降低至初始量的90%左右,因此需低温避光贮存。
【关键词】：干眼症 他克莫司 脂质纳米制剂
【学位授予单位】：云南中医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要8-10
• Abstract10-13
• 缩略语表13-14
• 前言14-18
• 第一章 眼用脂质纳米制剂的制备与处方筛选18-41
• 第一节 眼用脂质纳米制剂的初步刺激性研究18-23
• 1 材料与仪器18
• 1.1 材料18
• 1.2 仪器18
• 2 实验动物18-19
• 3 实验方法19-21
• 3.1 眼用脂质纳米制剂的制备工艺19-20
• 3.2 眼用脂质纳米制剂初步刺激性20-21
• 4 实验结果21
• 5 小结与讨论21-23
• 第二节 眼用脂质纳米制剂的处方筛选和工艺优化23-31
• 1 材料与仪器23-24
• 1.1 材料23
• 1.2 仪器23-24
• 2 实验方法24-25
• 2.1 液态脂质的选择24
• 2.2 油相乳化剂的选择24
• 2.3 水相乳化剂的选择24
• 2.4 空白脂质纳米制剂的单因素优化24-25
• 2.5 空白脂质纳米制剂的制备工艺优化25
• 3 结果25-29
• 3.1 液态脂质的选择25-26
• 3.2 油相乳化剂的选择26
• 3.3 水相乳化剂的选择26
• 3.4 空白脂质纳米制剂的单因素优化26-28
• 3.5 空白脂质纳米制剂的制备工艺优化28-29
• 4 小结与讨论29-31
• 第三节 空白脂质纳米制剂刺激性的进一步研究31-34
• 1 材料与仪器31-32
• 1.1 材料31
• 1.2 仪器31-32
• 2 实验动物32
• 3 实验方法32
• 3.1 含HA的眼用脂质纳米制剂的制备工艺32
• 3.2 含HA的眼用脂质纳米制剂刺激性考察32
• 3.3 含HA的眼用脂质纳米制剂理化性质考察32
• 4 结果32-33
• 4.1 含HA的眼用脂质纳米制剂刺激性考察32-33
• 4.2 含HA的眼用脂质纳米制剂理化性质考察33
• 5 小结与讨论33-34
• 第四节 空白脂质纳米制剂的表征34-37
• 1 材料与仪器34
• 1.1 材料34
• 1.2 仪器34
• 2 实验方法34-35
• 2.1 理化性质表征34
• 2.2 透射电镜表征34-35
• 3 结果35
• 3.1 理化性质表征35
• 3.2 透射电镜表征35
• 4 讨论与小结35-37
• 第五节 空白脂质纳米制剂的稳定性考察37-41
• 1 材料与仪器37
• 1.1 材料37
• 1.2 仪器37
• 2 实验方法37-38
• 2.1 影响因素试验37-38
• 2.2 加速试验38
• 2.3 长期试验38
• 3 结果38-40
• 3.1 影响因素试验38-39
• 3.2 加速试验和长期试验39-40
• 4 小结与讨论40-41
• 第二章 载他克莫司的脂质纳米制剂的制备与评价41-64
• 第一节 他克莫司的检测方法建立41-45
• 1 材料与仪器41-42
• 1.1 材料41
• 1.2 仪器41-42
• 2 他克莫司检测方法的建立42-43
• 2.1 色谱条件42
• 2.2 溶液的配制42
• 2.2.1 标准品溶液42
• 2.2.2 供试品溶液42
• 2.2.3 阴性对照溶液42
• 2.3 线性关系考察42
• 2.4 重复性试验42
• 2.5 回收率试验42-43
• 2.6 定量限与检测限43
• 3 结果43-44
• 3.1 专属性试验43
• 3.2 线性范围43-44
• 3.3 精密度与回收率44
• 3.4 定量限与检测限44
• 4 小结与讨论44-45
• 第二节 载他克莫司脂质纳米制剂的制备以及处方优化45-51
• 1 材料与仪器45-46
• 1.1 材料45
• 1.2 仪器45-46
• 2 实验方法46-47
• 2.1 载他克莫司的脂质纳米制剂的制备46
• 2.2 包封率的测定46
• 2.3 液态脂质及乳化剂的选择46-47
• 2.4 正交试验47
• 2.5 最优处方工艺验证47
• 3 结果47-50
• 3.1 液态脂质及乳化剂的选择47-48
• 3.2 正交试验48-49
• 3.3 优化工艺验证49-50
• 4 小结与讨论50-51
• 第三节 载他克莫司的脂质纳米制剂的表征51-54
• 1 材料与仪器51
• 1.1 材料51
• 1.2 仪器51
• 2 实验方法51-52
• 2.1 理化性质表征51-52
• 2.2 透射电镜表征52
• 3 结果52
• 3.1 理化性质表征52
• 3.2 透射电镜表征52
• 4 讨论与小结52-54
• 第四节 载他克莫司脂质纳米制剂的眼部滞留考察54-59
• 1 材料与仪器54
• 1.1 材料54
• 1.2 仪器54
• 2 实验动物54-55
• 3 实验方法55
• 3.1 荧光探针浓度55
• 3.2 标记荧光探针样品的制备55
• 3.3 给药与检测55
• 4 结果55-57
• 5 小结与讨论57-59
• 第五节 载他克莫司脂质纳米制剂的稳定性考察59-64
• 1 材料与仪器59
• 1.1 材料59
• 1.2 仪器59
• 2 实验方法59-60
• 2.1 影响因素试验60
• 2.2 加速试验60
• 2.3 长期试验60
• 3 结果60-62
• 3.1 影响因素试验60-62
• 3.2 加速试验和长期试验62
• 4 小结与讨论62-64
• 全文总结64-65
• 课题创新点65-66
• 综述66-75
• 参考文献75-80
• 致谢80

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