戊二醛聚合猪血红蛋白（pPolyHb）药效学、药代动力学的初步研究

发布时间：2020-04-30 18:21

【摘要】：血红蛋白氧载体(Hemoglobin Based Oxygen Carriers,HBOCs),是一种基于人类或其他哺乳动物血红蛋白的氧载体,它可以维持缺血、缺氧组织的氧气供应,并且同时具有病原体传染风险低、存储稳定性强、无需配型、不会产生免疫反应、等优势,这使其拥有很大的发展潜力。而本次试验中使用的以戊二醛为交联剂经化学修饰合成的聚合猪血红蛋白(polymerized porcine hemoglobin,pPolyHb),不仅具备聚合血红蛋白的各种优点,同时大量研究已经证明pPolyHb在维持组织氧供,和失血性休克的复苏上有明显作用。基于对其安全性和有效性进一步评估的目的,本文从药效学和药代动力学两方面对pPolyHb进行研究。药效学研究,基于对其临床有效性评估的目的,需要选择合适的临床适应症来进行一系列的药效学临床实验。药效学部分就旨在通过建立相关动物实验模型探究pPolyHb在创伤等大量失血情况下的有效性。我们选择了大鼠的换血模型和失血性休克模型来模拟患者创伤、休克等一系列临床环境。在换血模型中,我们分别于换血前、换血过程末段及换血后1 h记录MAP、Hct等生理指标,取血测定动脉血血气及全血细胞计数,并考察换血后一周内大鼠的生存质量和存活情况,结果显示相比于对照组(HES),实验组(pPolyHb)可维持血液动力学稳定、纠正无氧代谢及酸碱失衡、在一定程度上恢复组织灌注和氧合的作用并显著提升换血模型中大鼠的生存率;在失血性休克模型中我们设置了基础、休克末、复苏末、监测2小时四个监测点记录MAP、Hct等生理指标,并取血测定动脉血血气及全血细胞计数,并考察换血后一周内大鼠的生存质量和存活情况,结果显示pPolyHb相比于HES可以维持稳定的血液动力学,纠正失血后产生的酸血症,恢复缺血组织的灌注和氧合,显著改善由于休克引发的酸中毒,并且同换血模型失血性休克模型中pPolyHb组的生存率相比于HES组也有显著提升。这些特点对于大量失血的院外患者具有很重要的作用。pPolyHb作为一个蛋白类药物,评估其在人或动物体内的吸收、分布和代谢是决定其安全性和有效性的重要因素。在本文的药代动力学研究部分我们通过对pPolyHb药代动力学参数的测定与计算评估pPolyHb在大鼠体内的吸收、分布、等特点。众所周知,不同的临床情况会对很多药物的药代动力学参数产生影响,所以pPolyHb的药代动力学参数可能在损伤造成大量出血的情况下发生改变。故本文的药代动力学部分除了建立正常动物模型还建立了50%换血和60%失血性休克,共三种动物模型。从而探究其在不同动物模型对应的临床适应症中的吸收、分布、代谢特点。结果显示pPolyHb在大鼠体内的吸收和消除过程符合一级动力学,故pPolyHb在大鼠体内的动力学过程符合线性药物代谢动力学,且其在大鼠体内的暴露程度随着剂量的增加而增加;同时在大鼠体内pPolyHb有较长的半衰期且在非病理条件下保持稳定,在50%换血模型和60%失血休克模型中半衰期有一定程度的下降;通过对pPolyHb的清除率、表观分布容积在这三个动物模型中的研究,我们发现在三个不同模型中pPolyHb在大鼠体内的清除率都较低,表观分布容积也都基本小于0.8 L/kg,这说明pPolyHb在大鼠体内有较长的停留时间并且主要分布在体液中,这就可以保证其靶标浓度,从而保证其有效性。通过本实验的药代动力学部分,可以帮助我们建立合理的给药方案,从而使其在不同临床条件下的安全性和有效性得以提升。
【图文】：

存活率,大鼠,模型,实验组

图 2.1 大鼠换血模型七天存活率。Figure2.1 Seven-day survival rate in the blood exchange model of ra验证某种新药有效性和安全性最直接的方式。大鼠 50%换血天的存活率见图 2.1，由图可知在本次实验中实验组（pPol出了明显不同的趋势，换血期间输入 pPolyHb 的实验组七天

平均动脉压,心率,对照组,模型实验

型中的平均动脉压(MAP)和心率(HR)。在整个实验过程中，在各个。(A)*p <0.05，与基础相比，**p <0.005，，与基础相比，****p <0.000，####p <0.00005，与实验组相比;（B）#p <0.05，与对照组相比。terial blood pressure (MAP) and (B) heart rate (HR) in the blood ex and (B) HR were monitored for various periods throughout the expparison with baseline,**p <0.005 in comparison with baseline,****p <th baseline;#p<0.05 in comparison with the experimental group. (B)comparison with the control group.血模型实验组和对照组 MAP 和 HR 变化见图 2.2，通过 M
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R965

【参考文献】