基于奥沙利铂前药的纳米载药系统增强肿瘤化疗—免疫治疗效果的研究

发布时间：2020-05-01 01:14

【摘要】：以免疫检查点阻断剂为代表的肿瘤免疫疗法为肿瘤治疗中带来了一场革新,但是仍然面临着患者响应率低、单独治疗疗效不佳以及会引起严重的细胞因子风暴等诸多挑战,其中治疗响应率低的原因,一方面是许多肿瘤细胞本身免疫原性较弱,无法被机体的免疫系统识别,导致肿瘤内细胞毒的淋巴细胞(CTLs)浸润较少;另一方面是肿瘤可通过多种免疫逃逸机制来逃避免疫系统的识别和攻击进而实现肿瘤的生长和转移。据报道:奥沙利铂(OXA)可诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡(ICD),释放“吃我”的信号钙网蛋白(CRT),来促进抗原递呈细胞(APC)的熟化和抗原呈递,从而激活机体的抗肿瘤免疫应答,增加肿瘤内CTLs的浸润,但肿瘤细胞本身会通过上调吲哚胺-2,3-双加氧酶-1(IDO-1酶)以及“不要吃我”的信号CD47蛋白等免疫抑制因子来破坏抗肿瘤免疫应答。为解决上述问题,我们尝试构建二元协同的前药纳米载药系统共输送OXA和IDO-1酶抑制剂调控肿瘤免疫微环境,增强肿瘤化疗-免疫治疗;构建肿瘤微环境响应的奥沙利铂前药脂质体协同CD47抗体激活抗肿瘤免疫应答,提高对肿瘤生长和转移的抑制效果。首先,我们构建了二元协同的前药纳米载药系统(BCPN)共同递送OXA和IDO-1酶抑制剂NLG919。BCPN由两亲性奥沙利铂前药(DiPt-ASlink-PEG_(2k))和NLG919的同源二聚体(DiNLG919)共同组成。BCPN先通过EPR效应被动靶向到肿瘤组织,随后在肿瘤组织微酸环境下脱去PEG水化层,脱去PEG水化层的纳米粒表面电位由负电荷变为正电荷,进而增加纳米粒在肿瘤组织的蓄积和摄取;进入肿瘤细胞后,纳米粒可被细胞内丰富的谷胱甘肽(GSH)还原并解离,释放出OXA和NLG919;OXA可以诱导肿瘤细胞发生ICD,激活抗肿瘤免疫应答,促进CTLs的肿瘤浸润;NLG919则可有效抑制肿瘤细胞内IDO-1酶的活性,减少色氨酸的降解和调控性T细胞(Tregs)的招募,缓解IDO-1酶的免疫抑制,从而增强肿瘤化疗-免疫治疗效果。实验结果表明,BCPN可高效蓄积到肿瘤组织,诱导肿瘤细胞发生ICD并克服IDO-1酶引起的免疫抑制,有效抑制4T1乳腺癌的生长和肺部转移。BCPN在CT26结肠癌中也表现出良好的抗肿瘤效果。CD47分子是一种“不要吃我”的信号蛋白,许多肿瘤细胞通过高表达CD47分子来逃避APC的识别和吞噬。为了增强肿瘤细胞被免疫系统的识别,我们尝试构建一种肿瘤微环境响应的奥沙利铂前药脂质体(MPV-HOAD),该脂质体由PEG化的光敏剂(PEG-GPLGLAG-PPa)和微酸响应的奥沙利铂前药(HOAD)组成。MPV-HOAD可以有效蓄积到肿瘤组织并具备肿瘤MMP-2酶和微酸响应的性质进而实现PEG脱壳和电荷翻转来增加脂质体的递送效率。体外实验研究显示:基于该脂质体的化疗-光动力治疗可以显著诱导肿瘤细胞发生ICD,促进“吃我”信号蛋白CRT的外排;脂质体诱导肿瘤细胞发生ICD协同CD47抗体治疗可以显著增强肿瘤的免疫原性和促进APC的熟化;MPV-HOAD协同CD47抗体治疗可以有效诱导肿瘤细胞发生ICD并克服CD47引起的免疫抑制,从而激活强烈的抗肿瘤免疫应答,在原位瘤和远端瘤都表现出很强的肿瘤抑制效果。此外,接受MPV-HOAD协同CD47抗体治疗后的小鼠也具备明显的抗肿瘤复发能力。本文构建了新型的奥沙利铂前药纳米载药系统,增强药物的肿瘤靶向输送效率。在抗肿瘤治疗方面率先提出基于奥沙利铂前药纳米载药系统诱导肿瘤细胞发生ICD激活机体的抗肿瘤免疫应答;为了克服肿瘤IDO-1酶引起的免疫抑制,首次利用纳米载药系统的优势巧妙地将ICD诱导剂OXA和IDO-1酶抑制剂NLG919结合起来,有效激活抗肿瘤免疫应答和抑制肿瘤生长;为了进一步增强肿瘤细胞被免疫系统的识别,创新性地将奥沙利铂前药脂质体诱导肿瘤细胞ICD和CD47阻断联合起来,有效克服了肿瘤的免疫逃逸并激活强烈的抗肿瘤免疫应答反应,显著抑制了肿瘤的生长、转移和复发。我们构建的奥沙利铂前药纳米载药系统可以靶向递送到肿瘤组织以及协同调控肿瘤免疫微环境,进而有效抑制肿瘤的生长、转移和复发,为临床肿瘤的化疗-免疫治疗提供新的治疗策略。
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943;R96

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本文编号：2646391