P-糖蛋白介导的芬太尼类药物血脑屏障通透性及中枢毒性的研究

发布时间：2020-05-10 16:51

【摘要】：芬太尼(Fentanyl,FTN)和舒芬太尼(Sufentanil,SFTN)是合成类μ阿片受体激动剂,具有极强的镇痛作用。因其具有起效快、作用时间短和心血管副作用小等特点,临床广泛应用于疼痛治疗和手术麻醉。随着FTN类药物的临床使用增多以及其衍生物滥用的加剧,FTN类物质引起的死亡率不断增高,并成为新的健康和安全危害,引起全球范围内的关注。FTN类物质的主要毒副作用是呼吸抑制,但迄今为止,对其毒性反应及其致死的毒理学机制和影响因素,尚缺乏系统的研究。本论文以FTN和SFTN为研究对象,重点研究了外排转运体P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)调控对FTN和SFTN血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)通透和中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)效应的影响,阐明FTN类药物脑暴露水平与其镇静作用和呼吸抑制毒性之间的相关性,为深入理解FTN和SFTN毒副作用机制、评估药-药相互作用风险和指导临床合理用药,提供科学依据和实验资料。首先,本论文建立并验证了定量分析FTN和SFTN的LC-MS/MS检测方法,方法快速、简便、灵敏可靠,能满足FTN和SFTN药代动力学研究的需求。建立地塞米松(Dexamethasone,DEX)连续3天给药的大鼠血脑屏障P-gp诱导模型,并通过测定大鼠脑P-gp蛋白表达水平和阳性底物洛哌丁胺(Loperamide,LPAD)的稳态脑/血比值,对模型进行验证,结果表明模型建立成功。大鼠静脉注射FTN后,大鼠脑组织的FTN浓度在5min达峰,且高于血浆,经游离分数校正后的FTN和SFTN脑/血游离浓度比值(K_p,_(?u(b/p)))分别为1.6和1.5,提示两药易于透过血脑屏障进入中枢。FTN和SFTN引起的翻正反射消失(Loss of righting reflex,LORR)的持续时间和呼吸抑制,呈现快速启动的特征,其程度和维持时间都是剂量依赖的。用P-gp抑制剂TQD(Tariquidar,TQD)抑制血脑屏障的P-gp,可显著提高FTN和SFTN的中枢暴露水平,脑/血游离浓度比值(K_(p,AUC,?u))分别是对照组的2.8倍和3倍;同时抑制剂可显著延长两药引起的大鼠LORR的持续时间、加重呼吸抑制毒性效应;当TQD与高剂量FTN或SFTN合用时,可导致大鼠的严重呼吸抑制,甚至死亡。FTN和SFTN的脑暴露水平与镇静作用(LORR持续时间)及呼吸毒性之间,有良好的相关性。用DEX诱导血脑屏障P-gp表达水平,可显著缩短FTN和SFTN的LORR持续时间,并减轻呼吸抑制的毒性作用,表明P-gp诱导剂具有中枢保护作用。大鼠提前灌胃给予CYP酶广谱抑制剂ABT(1-aminobenzotriazole,ABT),不会改变静注FTN或SFTN的血脑药物浓度(15 min),对FTN和SFTN所致的LORR持续时间和呼吸功能的抑制作用也无显著的影响。由此可见,相对于CYP酶抑制,P-gp对FTN类药物的中枢暴露水平和毒性的调控作用更为显著。综上所述,FTN和SFTN的脑暴露和中枢效应是P-gp依赖的。尽管两药的高亲脂性使其易于穿透血脑屏障,但P-gp仍在它们跨膜转运和进入中枢的过程中,起到“开关”的作用。抑制P-gp活性可有效增强FTN和SFTN的镇静作用,显著加重呼吸抑制毒性;诱导P-gp表达水平,则表现为中枢保护作用。由于FTN类药物的安全窗较窄,FTN类药物与P-gp抑制剂合用产生的代谢性相互作用,可能引起严重、甚至致死的毒性反应。临床应用时应关注基于P-gp转运的药-药相互作用。
【图文】：

军事科学院硕士学位论文2.2 血浆方法学验证2.2.1 专属性通过比较空白血浆样品、加入标准品的血浆样品和大鼠给药后真实血浆样品的 MRM 色谱图（图 1.1），确定空白血浆的内源性物质对 FTN 和内标 PRO 的测定无明显干扰，待测物和内标能达到基线分离。2.2.2 标准曲线和 LLOQ线性关系考察结果见图 1.2，在权重为 1/x2下进行回归运算，FTN 血浆的回归方程为 Y=0.027027X-0.011288，FTN 在线性范围内的线性关系良好（r>0.99），FTN的 LLOQ 为 1 ng/mL。LLOQ 的 RE 值为 0.02%，，RSD≤15.1%，满足定量分析的要求。

图 1.4 大鼠 SFTN 血浆样品及内标的 MRM 色谱图（A:空白血样 B:加标血样 C:实测血样）2.2.2 标准曲线和 LLOQ线性关系考察结果见图 1.5，在权重为 1/x2下进行回归运算，SFTN 血浆样品的回归方程为 Y=0.011589X-0.008070，SFTN 在线性范围内的线性关系良好（r>0.99），SFTN 的 LLOQ 为 1 ng/mL。 LLOQ 的 RE 为 10.5%，RSD 为 8.6%，满足定量分析的要求。图 1.5 大鼠血浆样品的 SFTN 标准曲线（n=5）
【学位授予单位】：军事科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96

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本文编号：2657604