含腙键生物可降解聚合物纳米载药胶束

发布时间：2017-03-24 22:00

  本文关键词：含腙键生物可降解聚合物纳米载药胶束，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：肿瘤组织与正常组织相比处于弱酸性环境,以此设计的pH敏感型药物载体可以有效传递抗肿瘤药物。本文围绕含腙键结构的酸可裂解两亲嵌段聚合物胶束的构效关系为中心开展研究。从设计聚乙二醇大分子引发剂出发,以开环聚合反应为构筑方式,制备含腙键的生物可降解嵌段聚合物。以此构建聚合物胶束并作为pH敏感型药物载体。传统的聚合物-药物共价结合物通过腙键将阿霉素连接到聚合物侧链上。本文将腙键引入到聚合物骨架中,因此可以制备包载多种抗癌类药物的聚合物胶束纳米载药体系。本文先合成了三种含腙键的大分子引发剂：PEG-Hzl,PEG-Hz2,PEG-DiHz。再以此引发单体开环聚合合成了生物相容性高,可降解的四种含腙键聚合物：聚乙二醇-Hz1-聚乳酸(PEG-Hz1-PLA).聚乙二醇-Hz2-聚乳酸(PEG-Hz2-PLA)、聚乙二醇-Hz2-聚乳酸羟基乙酸共聚物(PEG-Hz2-PLGA)、聚乳酸-Hz-聚乙二醇-Hz-聚乳酸(PEG-DiHz-PLA)。通过先合成引发剂再合成聚合物的路线,制备的聚合物分子量可调。本文以含腙键的聚合物制备了pH敏感胶束,聚合物胶束的CMC值较低,胶束的粒径在100nm以下,粒径分布均匀。非pH敏感型胶束在不同pH下的粒径基本无变化,而pH敏感型胶束在酸性环境下(pH4.0和pH5.0)粒径发生明显变化。本文以阿霉素或紫杉醇为模型药物制备了pH敏感型载药胶束,载药胶束的粒径比空白胶束大(100-200nm),粒径分布较窄。药物释放实验表明pH敏感型载药胶束的释药行为呈现pH依赖性,同时聚合物种类和聚合物分子结构对胶束释药行为产生了影响。MTT实验表明空白胶束对HeLa细胞和RAW 264.7细胞的抑制作用都很弱,而载阿霉素胶束对两种细胞都有抑制作用,并具有以下特点：载药胶束对细胞的抑制作用比自由药物强；pH敏感型载药胶束对细胞的抑制作用比非pH敏感型载药胶束强,PEG-Hzl-PLA载药胶束对细胞的抑制作用比PEG-Hz2-PLA载药胶束强；说明腙键化学环境差异对载药胶束产生的抗肿瘤作用有影响。
【关键词】：聚乙二醇 聚乳酸 聚乳酸-羟基乙酸共聚物 胶束 pH敏感型 药物释放
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-10
• 第一章 绪论10-26
• 1.1 聚合物胶束概述10-13
• 1.1.1 聚合物胶束的形成10-11
• 1.1.2 制备方法11
• 1.1.3 聚合物胶束作为抗肿瘤药物载体的优点11-13
• 1.2 形成聚合物胶束的高分子材料13-15
• 1.2.1 聚乙二醇13
• 1.2.2 聚(甲基)丙烯酸类和两性离子聚合物13
• 1.2.3 聚酯13-14
• 1.2.4 聚氨基酸14-15
• 1.2.5 多糖15
• 1.2.6 聚合物-药物共价结合物15
• 1.3 刺激响应性聚合物胶束载药系统15-19
• 1.3.1 pH敏感型聚合物胶束16
• 1.3.2 氧化还原敏感型聚合物胶束16-17
• 1.3.3 热敏感型聚合物胶束17-18
• 1.3.4 光敏感型聚合物胶束18-19
• 1.4 聚合物胶束实现pH响应的化学键19-24
• 1.4.1 腙键19-20
• 1.4.2 质子化基团20-21
• 1.4.3 缩醛和缩酮21-22
• 1.4.4 亚胺和肟键22
• 1.4.5 原酸酯22-23
• 1.4.6 顺式乌头酰基23
• 1.4.7 其他pH敏感性基团23-24
• 1.5 本文的研究内容及创新性24-26
• 1.5.1 本文的研究内容24-25
• 1.5.2 本文的创新性25-26
• 第二章 pH敏感性嵌段聚合物的合成与表征26-40
• 2.1 前言26-28
• 2.2 实验部分28-33
• 2.2.1 试剂及仪器28-30
• 2.2.2 大分子引发剂的合成30-31
• 2.2.3 嵌段聚合物的合成31-32
• 2.2.4 大分子引发剂和嵌段聚合物的表征32-33
• 2.3 结果与讨论33-38
• 2.3.1 化合物b,PEG-Hz1,PEG-Hz1-PLA的表征33-35
• 2.3.2 化合物c,PEG-Hz2,PEG-Hz2-PLA,PEG-Hz2-PLGA的表征35-37
• 2.3.3 化合物d,PEG-DiHz,PEG-DiHz-PLA的表征37-38
• 2.4 本章小结38-40
• 第三章 pH敏感型胶束的制备和表征40-58
• 3.1 前言40
• 3.2 实验部分40-43
• 3.2.1 实验试剂和仪器40-41
• 3.2.2 临界胶束浓度的测定41
• 3.2.3 聚合物胶束的制备和粒径表征41
• 3.2.4 聚合物胶束形貌观察41-42
• 3.2.5 聚合物胶束的pH敏感性粒径变化42
• 3.2.6 聚合物载药胶束的制备和粒径表征42
• 3.2.7 pH敏感型载药胶束的载药量测定42-43
• 3.2.8 pH敏感型载药胶束的药物释放研究43
• 3.3 结果与讨论43-56
• 3.3.1 聚合物的临界胶束浓度43-45
• 3.3.2 聚合物胶束的粒径及分布45-46
• 3.3.3 聚合物胶束的形态46
• 3.3.4 聚合物胶束粒径的pH敏感性变化46-51
• 3.3.5 载药聚合物胶束的粒径及其分布51-52
• 3.3.6 聚合物载药胶束的载药量52
• 3.3.7 聚合物载药胶束的释放曲线52-56
• 3.4 本章小结56-58
• 第四章 pH敏感型载药胶束的体外评价58-66
• 4.1 前言58
• 4.2 实验部分58-59
• 4.2.1 实验材料及仪器58-59
• 4.2.2 试验方法59
• 4.3 结果与讨论59-65
• 4.3.1 聚合物的细胞毒性59-62
• 4.3.2 pH敏感型聚合物载药胶束的细胞毒性62-64
• 4.3.3 pH敏感型载药胶束细胞摄取64-65
• 4.4 本章小结65-66
• 结论66-68
• 参考文献68-80
• 攻读硕士学位期间科研成果80-82
• 致谢82

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