多酚酸类似物对腹主动脉瘤的治疗作用及初步药代动力学研究

发布时间：2020-05-14 23:06

【摘要】：目的:构建完善的腹主动脉瘤模型评价体系,并在此基础上进行候选化合物药效机理和初步药代动力学的研究。方法:本课题从腹主动脉瘤发生机制以及已有模型研究基础两个方面分别摸索血管紧张素II(AngII)诱导载脂蛋白基因缺失小鼠(ApoE~(-/-))、AngII合并苯并芘、胰弹力蛋白酶和氯化钙诱导C57小鼠等四个途径制备主动脉瘤动物模型。基于实验室前期对丹参中酚酸类单体对腹主动脉瘤的治疗作用研究,本课题又对3种多酚酸类似物进行药效学评价和初步药代动力学研究,药效学评价在胰蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤模型上开展,采用苏木素-伊红染色和地衣红染色评价血管结构;免疫组化考察炎症细胞浸润;明胶酶谱方法考察基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的水平。初步药代动力学研究采用LC-MS/MS法测定大鼠体内3种多酚酸类似物的血药浓度,希望寻找药效和吸收都良好的候选化合物。结果:首先,分别从成模率、血管病理结构与临床相似性、耗费时间、耗费经费等多个方面评价四种动物模型,最终确定胰弹性蛋白酶诱导的小鼠模型用于后续研究。小鼠每天灌胃60mg/kg RA、RA-6、RA-8,其中RA-8相较于其他两个化合物显著降低腹主动脉瘤的直径、保护弹力蛋白层的完整性;在作用机理的方面发现RA-8显著抑制巨噬细胞在腹主动脉瘤的浸润并抑制MMP-9的活性。在明确了RA,RA-6和RA-8对腹主动脉瘤的不同疗效后,初步考察了RA、RA-6和RA-8的药代动力学参数。结论:RA-8相较于RA和RA-6表现出良好的腹主动脉瘤治疗效果,具有较好的开发前景,同时在药代动力学实验部分得到了RA和RA-6的相关药代动力学参数。
【图文】：

图 1 AngII 诱导 ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤模型的实验流程Fig1 Experimental procedure for ApoE-/-mouse model.3.2 苯并芘联合 AngII 诱导 C57BL/6J 小鼠腹主动脉瘤模型的建立3.2.1 苯并芘的给药方式0.02%苯并芘（BaP）高脂饲料委托上海普路腾生物科技有限公司制备,消毒辐照后使用，每周添加足量新的饲料至鼠笼中，小鼠自由摄食饮水。3.2.2 实验方案16 周雄性 C57BL/6 小鼠随机分为两组，造模周期为 120 天，，正常对照组给与普通高饲料喂养，最后 30 天每日皮下注射生理盐水（n=10）；BaP+AngII 组给予含0.02%BaP的普通饲料，最后30天每日皮下注射AngII(1.44mg/kg（)n=10）。如图 2 所示：

图 1 AngII 诱导 ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤模型的实验流程Fig1 Experimental procedure for ApoE-/-mouse model.3.2 苯并芘联合 AngII 诱导 C57BL/6J 小鼠腹主动脉瘤模型的建立3.2.1 苯并芘的给药方式0.02%苯并芘（BaP）高脂饲料委托上海普路腾生物科技有限公司制备,消毒辐照后使用，每周添加足量新的饲料至鼠笼中，小鼠自由摄食饮水。3.2.2 实验方案16 周雄性 C57BL/6 小鼠随机分为两组，造模周期为 120 天，正常对照组给与普通高饲料喂养，最后 30 天每日皮下注射生理盐水（n=10）；BaP+AngII 组给予含0.02%BaP的普通饲料，最后30天每日皮下注射AngII(1.44mg/kg（)n=10）。如图 2 所示：
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R965

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本文编号：2664073