含氨基胍结构的熊果酸衍生物的设计、合成及其活性研究

发布时间：2020-05-14 23:34

【摘要】：癌症是继心血管疾病之后的全球第二大死因。据世界卫生组织估计,2018年全球约有960万人死于癌症,其发病率正在稳步上升。癌症的主要治疗方法是手术,放疗和化疗。然而,传统的化学治疗剂具有许多严重的缺点,包括有害的副作用,非特异性生物分布,循环时间短和溶解性差,这导致其治疗效率差。因此,迫切需要开发用于预防和治疗癌症的新化合物。缺氧是许多实体瘤的共同特征,并且通常由肿瘤细胞快速增殖引起,其导致固体块的形成以及它们周围血管的阻塞和压迫。缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是一种转录因子,其参与调节营养摄取,细胞存活,血管生成,侵袭和转移的众多基因的表达,因此在癌症发展中起着重要作用。在本文中,我们设计并合成了三个系列含有氨基胍结构的熊果酸衍生物,并作为HIF-1α抑制剂和抗癌剂测定其活性。基于Hep3B细胞的荧光素酶报告基因测定显示,大多数化合物表现出良好的HIF-1α抑制活性。在这些化合物中,7b在低氧条件下表现出最强的HIF-1α抑制活性(IC504.0μM),并且对所测试的细胞没有表现出显著的细胞毒性。同时我们研究了 7b的作用机制,通过蛋白免疫印迹实验、RT-PCR实验和细胞集落实验发现7b可能通过抑制HIF-1α蛋白合成,下调HIF-1α蛋白表达,降低血管内皮生长因子的产生,抑制癌细胞的增殖。此外,一些化合物对革兰氏阳性菌(包括临床多重耐药菌)和革兰氏阴性菌显示出强效抗菌活性,其最低抑菌浓度(MIC)值在2-64 μg/mL范围内。化合物3a,5a和71显示出对革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌4220,革兰氏阴性细菌大肠杆菌1924和四种多重耐药菌的显著抑制活性,MIC值为2或4μg/mL。通过二甲苯诱导小鼠耳肿胀实验测定,大多数化合物显示出有效的抑制活性,特别是化合物3a显示出最有效的抗炎活性,我们在腹腔注射给药后发现其抗炎抑制率为81.61%,明显强于熊果酸和阳性对照药(布洛芬和吲哚美辛)。
【学位授予单位】：延边大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96

【参考文献】