无定型硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研制

发布时间：2017-03-25 03:06

  本文关键词：无定型硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研制，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate,简称CHS)是一个能不可逆抑制血小板ADP-P2Y12受体的抗血小板新药,疗效优于同类其他药物。本实验通过固体分散技术制备的无定型CHS肠溶片,在突破专利限制的同时,还提高了其溶出度,降低其发生胃出血的风险,为该药的临床可及性奠定了基础。本论文的具体研究内容如下:1.体外分析方法的建立建立了紫外分光光度法(UV)及高效液相色谱法(HPLC)测定CHS片释放度、含量及相关物质的方法,结果表明该两种方法灵敏,专属性强,方法学符合要求。2.无定型CHS的制备工艺及稳定性研究本实验以Ⅱ型CHS为原料,先筛选出无定型CHS制剂中间体制备工艺-固体分散工艺,进一步采用正交因素水平表优选出最佳工艺处方。3.无定型CHS肠溶片制备工艺的研究采用粉末直压技术制备CHS片芯,通过单因素筛选联合星点设计-效应面优化法设计实验方案,得到片芯最佳工艺处方。结果表明,该片芯溶出度明显高于普通片。选用EudragitL100-55作为肠溶辅料的制备工艺简单,方法可行,重现性好,释放度符合要求。4.无定型CHS肠溶片的质量标准初步建立该制剂的质量标准,并对标准进行验证。5.无定型CHS肠溶片的初步稳定性研究通过对该片的稳定性试验、影响因素、6个月加速及12个月长期试验的质量变化进行考察,确定有效期。
【关键词】：硫酸氢氯吡格雷 无定型 固体分散体 制剂工艺 质量标准
【学位授予单位】：云南中医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要7-9
• ABSTRACT9-11
• 前言11-14
• 第一章 体外分析方法的建立14-34
• 1.1 仪器与试药14
• 1.1.1 实验仪器14
• 1.1.2 实验药品与试剂14
• 1.2 释放度及其测定方法的建立14-20
• 1.2.1 释放度测定方法的建立14-15
• 1.2.2 溶出度测定方法学的建立15-20
• 1.2.3 释放度及其测定方法20
• 1.3 含量测定方法的建立20-24
• 1.3.1 溶液的制备20-21
• 1.3.2 色谱条件的确定21-22
• 1.3.3 线性关系考察22
• 1.3.4 精密度试验22-23
• 1.3.5 加样回收率试验23-24
• 1.3.6 含量测定方法学验证小结24
• 1.4 有关物质测定方法验证24-34
• 1.4.1 溶液稳定性试验24-25
• 1.4.2 专属性试验25-30
• 1.4.3 定量限和检测限的测定30-31
• 1.4.4 方法耐用性试验31
• 1.4.5 精密度试验31-32
• 1.4.6 系统适用性实验32-33
• 1.4.7 有关物质方法学验证小结33-34
• 第二章 无定型硫酸氢氯吡格雷制备工艺研究34-52
• 2.1 仪器与试药34-35
• 2.1.1 实验仪器34
• 2.1.2 实验药品与试剂34-35
• 2.2 无定型制备工艺筛选35-38
• 2.2.1 溶剂法35
• 2.2.2 包合工艺35
• 2.2.3 固体分散工艺35
• 2.2.4 CHS中间体的考察35-38
• 2.3 固体分散工艺研究38-45
• 2.3.1 单因素考察CHS固体分散体的制备工艺38-42
• 2.3.2 正交设计法考察CHS固体分散体的制备工艺42-45
• 2.4 CHS-B407固体分散体的物相鉴定45-49
• 2.4.1 CHS-B407固体分散体的X-粉末衍射分析45-46
• 2.4.2 CHS-B407固体分散体的DSC分析46-47
• 2.4.3 傅里叶红外光谱的测定47-48
• 2.4.4 电镜扫描48-49
• 2.5 稳定性考察49-51
• 2.5.1 方法49-50
• 2.5.2 结果及结论50-51
• 2.6 讨论51-52
• 第三章 无定型硫酸氢氯吡格雷肠溶片制备工艺研究52-73
• 3.1 试剂与仪器52-53
• 3.1.1 实验仪器52
• 3.1.2 实验药品与试剂52-53
• 3.2 片芯制备工艺研究53-62
• 3.2.1 处方前研究53-55
• 3.2.2 CHS固体分散体片的制备工艺流程55-58
• 3.2.3 用星点设计实验对片芯处方进行优化58-62
• 3.2.4 讨论62
• 3.3 肠溶包衣工艺62-72
• 3.3.1 处方前研究62-63
• 3.3.2 隔离层的制备工艺研究63-66
• 3.3.3 肠溶衣层的筛选66-70
• 3.3.4 肠溶层包衣材料的选择70-71
• 3.3.5 肠溶衣最终处方及工艺71
• 3.3.6 工艺验证71-72
• 3.4 讨论72-73
• 第四章 无定型硫酸氢氯吡格雷肠溶片质量标准研究73-82
• 4.1 仪器与试剂73-74
• 4.1.1 实验仪器73
• 4.1.2 实验药品与试剂73-74
• 4.2 含量限度74
• 4.3 性状74
• 4.4 鉴别74-76
• 4.4.1 显色法74
• 4.4.2 高效液相色谱法74-75
• 4.4.3 紫外分光光度法75
• 4.4.4 结果及结论75-76
• 4.5 检查76-77
• 4.5.1 外观检查76
• 4.5.2 含量均匀度检查76-77
• 4.6 有关物质77-78
• 4.6.1 有关物质方法学验证77
• 4.6.2 有关物质检查77-78
• 4.7 含量测定78-79
• 4.7.1 含量测定方法学验证78
• 4.7.2 含量测定78-79
• 4.8 释放度79
• 4.9 无定型CHS肠溶片的质量标准（草案）79-81
• 4.10小结81-82
• 第五章 无定型硫酸氢氯吡格雷肠溶片稳定性研究82-86
• 5.1 仪器与试剂82
• 5.1.1 实验仪器82
• 5.1.2 实验材料和试剂82
• 5.2 影响因素试验82-83
• 5.2.1 强光照射实验82
• 5.2.2 高温实验82-83
• 5.2.3 高湿实验83
• 5.3 稳定性研究83-84
• 5.3.1 供试品信息83
• 5.3.2 考察项目及检验依据83-84
• 5.3.3 实验方法及结果84
• 5.4 长期试验84-85
• 5.5 小结85-86
• 第六章 结论及展望86-89
• 文献综述 无定型药物及硫酸氢氯吡格雷的相关研究和应用现状89-93
• 参考文献93-96
• 攻读学位期间发表的学术论文目录96-97
• 致谢97

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