功能肽修饰阿霉素的合成及其体内外抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-05-16 02:29

【摘要】：阿霉素是现今使用的广谱性抗肿瘤药物,可广泛应用于乳腺癌、胃癌、肝癌等多种肿瘤治疗。然而,现用阿霉素存在负载率不高、具有副作用等不足。因此,对阿霉素进行改良,提高药物负载率、降低毒副作用,为癌症患者提供更好的治疗手段。本论文旨在通过制备六种功能性多肽与阿霉素的键合体,来提高阿霉素的生物相容性、负载率、降低毒副作用等,对所合成的多肽-阿霉素键合体进行抗肿瘤HepG2细胞的毒性、体内分布及血液学研究,以期为其临床试验应用提供一定实验基础。主要研究结果如下:1.采用固相合成方法制备三种靶向肽(NGR、RGD、YIGSR)与三种穿膜肽(CGNKRTR、RKKRRQRRR、RRRRRRR),通过三步液相方法合成了多肽与阿霉素的键合体。经氢核磁和液相-质谱确定所合成的多肽-阿霉素为目标产物,且纯度均达到95%以上。2.运用共聚焦显微镜和MTT法考察结果表明,合成的功能肽-阿霉素能够大量的被HepG2肿瘤细胞所摄取,起到肿瘤细胞生长抑制作用,且都可以促进药物的吸收,其中细胞穿膜肽键合阿霉素能够响应酸敏感大量进入细胞核及细胞质中。3.运用活体成像系统检测结果表明,功能肽-阿霉素给药后在肿瘤中均有较多的分布;相比阿霉素在内脏中的分布,功能肽-阿霉素在个别内脏中有分布减少。运用血细胞分析仪检测的研究结果表明,阿霉素对白细胞、淋巴细胞和血小板影响较大,而功能肽-阿霉素对其影响较小;所有药物给药后对红细胞的影响较小,对粒细胞的影响较显著;随着药物代谢的清除,各指标逐渐恢复正常。上述研究表明靶向肽和细胞穿膜肽键合阿霉素是可行的,它具有更好的溶合性、缓释性、响应性,且可提高肿瘤细胞的摄取量,减小内脏毒性分布范围,这些研究结果为多肽类阿霉素药物研提供了的新方法,为其进一步应用奠定了一定的实验基础。
【图文】：

组织特异性,敏感性分析,肿瘤细胞,多肽

功能性多肽有响应环境刺激功能的多肽载体、靶向这里则着重介绍可用于直接或间接对癌细胞起灭膜肽，其性能特点与作用机制，，如表 1-3 所示。表 1-3 靶向性多肽与细胞穿膜肽对照表[49]e comparison table of targeting peptide and cell-penetra多肽特点作多肽有选择性地追踪器官、组织或细胞的能力利用其特异表面受体、将特定药物位置的器官表面膜肽一种小分子多肽，可以穿透细胞膜但不破坏细胞膜高效携带抗透细胞膜，放至细胞内目的多肽

氢键,细胞,相互作用,机制

第一章绪论也存在更加复杂的合成的结构。它不仅能够携带生进入哺乳动物细胞并已成为药物输送领域中最常见发现，细胞穿膜肽不仅能够自身穿过细胞膜，还能够DNA 或药物分子）进入细胞质内，其中一部分经过够跨越血脑屏障[59]。关文献报道，多肽分子中如果存在五到十一个之间数表现出穿膜性能，也证明了 R8 和 R9 的多肽具有良好力依赖于精氨酸和细胞膜表面的多糖与磷脂的相互磺酰基、羧基、磷酰基形成的多重氢键可以促进穿膜
【学位授予单位】：天津大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96

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