美沙拉嗪肠溶缓释微丸的研究

发布时间：2020-05-16 18:53

【摘要】：溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种发病于结肠黏膜的非特异性慢性炎性疾病,该病的发病机制尚不清楚,现已被世界卫生组织列为现代难治病之一。美沙拉嗪作为治疗轻、中度活动性UC有效的一线治疗药物,只有在肠腔内保持原型并接触病变部位的黏膜时才能达到有效的治疗效果,所以美沙拉嗪通常被制成结肠定位给药制剂。目前国内市场上的美沙拉嗪制剂有片剂、颗粒剂、栓剂、胶囊剂等,大多需要一日多次给药。一日一次给药的美沙拉嗪缓释胶囊剂只有一种产品上市,由Salix Pharmas公司研制,商品名为Apriso~(TM),规格为375 mg。本文以Apriso~(TM)为参比制剂,制备美沙拉嗪肠溶缓释微丸,以期研制出与参比制剂质量和疗效一致的产品。本文建立了高效液相色谱法测定美沙拉嗪肠溶缓释微丸的释放度和含量,方法专属性强,准确度高,符合实验要求。本文对美沙拉嗪pH-溶解度、引湿性、晶型以及粒径等基本理化性质进行研究,采用逆向工程研究的方法剖析并得到参比制剂的制备工艺及辅料用量。本文采用挤出-滚圆法,以微晶纤维素作为填充剂,尤特奇~?NE30D作为骨架材料,HPMC K4M作为粘合剂,制备了美沙拉嗪骨架缓释丸芯。微丸的质量主要通过圆整度、休止角、堆密度、脆碎度和收率进行评价,考察不同工艺参数对微丸质量的影响,通过正交试验法优化工艺参数,得到最优工艺参数为:挤出速度30 r·min~(-1),滚圆速度700 r·min~(-1),滚圆时间15 min。以释放度为考察指标筛选丸芯处方,得到最优处方。本文采用流化床包衣技术,以尤特奇~?S100和尤特奇~?L100作为包衣材料,柠檬酸三乙酯为增塑剂,滑石粉为抗粘剂,制备了美沙拉嗪肠溶包衣缓释微丸。以释放度为评价指标,考察了包衣材料尤特奇~?S100和尤特奇~?L100的混合比例、包衣增重对肠溶包衣缓释微丸释放度的影响,最终确定包衣液中尤特奇~?S100和尤特奇~?L100的混合比例为2:3,包衣增重为14%。以Apriso~(TM)为参比制剂,通过比较自制制剂与参比制剂在pH 6.0、pH 6.4、pH 6.8、pH 7.4四种溶出介质中的溶出曲线,计算f_2值,结果显示,在四种不同溶出介质中f_2值均大于50,自制制剂与参比制剂释放行为相似。本文对自制美沙拉嗪肠溶缓释微丸进行了初步稳定性考察。影响因素试验结果表明,美沙拉嗪肠溶缓释微丸在高温条件下稳定,但对高湿、光照较为敏感,因此产品在保存过程中应该注意避光和防潮。通过对美沙拉嗪肠溶缓释微丸的释放度数据进行拟合,拟合结果显示First order模型和Ritger-Peppas模型拟合的方程相关性最好,证明包衣微丸的释放过程为扩散和溶蚀协同作用的过程。
【图文】：

照品溶液：精密称取美沙拉嗪对照品约 10 mg，置 100 mL 容量瓶中，10 mL，再加入 pH 7.2磷酸盐缓冲液约 80 mL 超声溶解，并用 pH 7.2磷释至刻度，摇匀，即得每 1 mL 中含美沙拉嗪 0.1 mg 的对照品溶液。试品溶液：取美沙拉嗪缓释胶囊 20 粒，倾出内容物，研成细粉，精密（约相当于美沙拉嗪 10 mg），置 100 mL 容量瓶中，先加入甲醇 10 mL 7.2磷酸盐缓冲液约 80 mL 超声溶解，并用 pH 7.2磷酸盐缓冲液稀释至即得供试品溶液。性样品溶液：按美沙拉嗪缓释胶囊处方，称取处方组成中除美沙拉嗪以，按处方工艺制成不含美沙拉嗪的阴性样品，按供试品溶液制备方法制液。检测波长的选择制美沙拉嗪对照品溶液，采用DAD检测器在 200-400nm波长范围内进行2-1可知，美沙拉嗪在 240 nm 和 330 nm处均有较大吸收，同时杂质在 大响应，故选择 240nm 为含量测定方法的检测波长。

图 2-2 空白溶剂（a）、美沙拉嗪对照品溶液（b）、供试品溶液（c）和阴性样品溶液（d）的 HPLC色谱图Fig.2-2 The HPLC chromatogram of blank(a), mesalamine(b), sample(c) and blank excipientssolution(d)2.2.6 专属性试验取“2.2.1”项下的供试品溶液 5 mL 共 5份。1份置 90℃烘箱中高温破坏 24h；1份在 4500 Lx左右的强光下照射 2 d；1份加入 3%过氧化氢溶液 1 mL 破坏 2.5 h；1份加入 1 mol L-1盐酸 5 mL 破坏 2h；1份加入 1 mol L-1氢氧化钠 5 mL 破坏 2h，经酸碱破坏后的溶液分别加入适量氢氧化钠和盐酸溶液中和，调节 pH 至 7.0。分别取上述被破坏的溶液，按“2.2.5”项下色谱条件进样分析，色谱图见图 2-3。
【学位授予单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943

【参考文献】

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本文编号：2667155