多功能磁性介孔硅纳米复合物协同抗肿瘤作用的实验研究

发布时间：2020-05-22 03:45

【摘要】：近些年来,纳米技术广泛应用于生物医疗领域,尤其是针对抗肿瘤作用的研究。利用纳米技术可以高度整合多模态成像及多重治疗功能于一体。实现肿瘤的诊断和治疗一体化。其中介孔硅纳米粒子(Mesoporous silica nanoparticles,MSNs)在抗肿瘤作用的研究中得到了广泛的关注。主要原因有以下几点:第一,MSNs本身具有良好的生物相容性,这为其作为诊疗载体提供了安全保障;第二,MSNs拥有可调节的介孔直径和丰富的比表面积,可以提高载药量;第三,基于MSNs丰富的表面化学,可对MSNs表面进行多功能化修饰,实现药物的可控释放,或靶向治疗;第四,磁性粒子或荧光分子可以整合到MSNs里面,赋予MSNs成像诊断功能。在此基础上,本课题研究了MSNs应用于肿瘤治疗及成像方面的一些基本问题,包括MSNs应用于联合治疗,联合成像和治疗于一体的研究。我们探讨了肿瘤细胞内吞MSNs的机制,MSNs在肿瘤磁共振成像方面的简单应用,以及如何赋予MSNs靶向功能提高肿瘤细胞的内吞,进而提高肿瘤治疗效率。在本文的第一章中,我们总结了近年来基于MSNs体系在癌症诊断和治疗方面的应用,总结了各种治疗方式和成像方式的优缺点,并对它们应用前景做了展望。在第二章的报道内容中,我们合成了核壳结构的磁性二氧化硅纳米粒子(Fe_3O_4@SiO_2),以磁性纳米粒子四氧化三铁(Fe_3O_4)作为内核,二氧化硅作为外壳,并在其表面修饰带正电荷的高分子聚合物聚乙烯亚胺(Polyethylenimine,PEI)用以输送血管内皮生长因子shRNA(VEGF shRNA),所得的纳米体系简称Fe_3O_4@SiO_2/PEI/VEGF shRNA。我们检测了Fe_3O_4@SiO_2/PEI/VEGF shRNA纳米复合体系在人类乳腺癌细胞MCF-7中对VEGF基因表达的影响,并初步探索了其作为核磁共振造影剂的潜力。结果表明Fe_3O_4@SiO_2/PEI/VEGF shRNA纳米复合体系在体外RNA水平和蛋白水平都能明显抑制VEGF的表达,并且能够用作磁共振成像造影剂。基于第二章我们设计了能够运输基因药物的硅纳米体系,在第三章的报道中我们使用磁性介孔硅纳米粒子(Magnet mesoporous silica nanoparticles,M-MSNs)作为基本骨架,在其介孔中装载化疗药物阿霉素(Doxycycline,DOX),并在其表面修饰具有靶向功能的聚合物聚乙烯亚胺-叶酸复合物(Polyethylenimine-folic acid,PEI-FA),使用该复合纳米体系,(简称M-MSN(DOX)/PEI-FA/VEGF shRNA)进行联合化疗和基因治疗。实验结果表明M-MSN(DOX)/PEI-FA/VEGF shRNA复合纳米体系具有叶酸靶向和磁靶向的双重靶向功能,与非靶向组相比能够明显提高人类宫颈癌细胞系(HeLa)的内吞,从而抑制HeLa细胞的生长。并且在HeLa细胞和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的共培养体系中,复合纳米体系能够显著的抑制HUVECs的迁移,侵袭和微管的形成。在第四章的报道内容中,我们合成了粒径在75nm左右的中空介孔硅纳米粒子(Hollow mesoporous silica nanoparticles,HMSNs),使用此纳米粒子加载化疗药物伊立替康(Irinotecan)和近红外燃料(IR820),简称HMII,进行联合化疗和光热治疗。在活体抗肿瘤作用的研究中,我们构建了Balbc小鼠乳腺癌移植肿瘤模型。我们发现在808nm的激光照射下,HMII能够显著抑制小鼠肿瘤的生长,并且在治疗的过程中小鼠的体重没有明显的变化,说明HMII具有良好的生物安全性和高效的抗肿瘤作用。
【图文】：

第一章 绪论on Emission Tomography, PET)，电子计算机 X 射线断层扫描(compraphy,CT)，单光子衍射成像技术(single-photonemissioncomputedtomogra)，光声成像(photoacousticimaging,PA)等。表 1-1 比较了各种分子影像的0]。各种成像方式各有优缺点，在疾病的诊断中发挥重要的作用。纳米材子影像探针在纳米生物医学研究领域有着良好的前景。其中 MSNs 凭借理化性质广泛应用于生物医学领域，其作为一种新型的诊疗试剂赢得了的关注[111-114]。MSNs 应用于癌症的诊断和治疗，主要有以下几方面优势MSNs 的装载量大；第二，MSNs 可以修饰多种目标配体，靶向识别细胞性表达的受体，实现诊疗分子的靶向运输；第三，MSNs 可以装载多种类分子，执行多元化的功能；第四，MSNs 表面可以修饰不同的聚合物，如等，增强纳米复合物的生物相容性。在以下几个小节的内容中我们将 在各种影像方式中的应用一一进行介绍。

图 1-3 MSNs 整合各种成像分子的方式。(a)MSNs 物理吸附染料分子；(b)MSNs 包裹无机成像纳米粒子；(c)MSNs 掺杂有机成像分子；(d)MSNs 共价连接无机成像纳米粒子；(e)MSNs 共价结合有机染料分子4.2 介孔硅纳米粒子在光学成像方面的应用由于生物医学研究和临床治疗上的需要，光学成像在生物医学领域迅猛发展。学成像的最大特点是具有较高的灵敏度，而且不涉及放射性物质，非常安全，操简单，结果直观[129]。近年来，以 MSNs 为载体的光学成像系统在肿瘤的诊断方迅猛发展。一些近红外染料例如，吲哚菁绿(Indocyanine green, ICG)通常掺杂到 MSNs 或是共价连接到 MSNs 上，赋予 MSNs 体内或体外荧光成像功能。2016，Zengetal.[130]建立皮下肝癌肿瘤模型，向小鼠体内尾静脉注射自由的 ICG 和装了 ICG 的 MSNs 复合纳米体系，使用近红外光学系统可观察到，注射 10min 后，由的 ICG 分布到小鼠的全身，，在注射 24h 后 ICG 基本代谢完全，检测不到 ICG信号。相反，注射装载 ICG 的复合纳米体系组，ICG 的信号随时间的延长而增
【学位授予单位】：电子科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96

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本文编号：2675383