一种天然多酚—硼替佐米纳米药物的制备及生物医学应用研究

发布时间：2020-05-26 05:10

【摘要】：硼替佐米作为一种硼酸类蛋白酶体抑制剂,已被批准用于临床治疗,但实体瘤治疗效果较差。原因在于硼替佐米在化疗过程中肿瘤穿透能力较差,并且会产生严重的毒副作用。硼替佐米的传统给药方式是利用纳米载体进行物理载药或者化学偶联药物进行递送,然而传统纳米载体存在载药率低下,组织穿透能力差和降解缓慢等问题。我们需要一种更加绿色、高效的硼替佐米递送系统,以减少其在化疗过程中的毒副作用,提高治疗效果。本文旨在提出一种新型硼替佐米无载体递送策略。论文共分为三章:第一章对化疗药物递送系统的种类、研究意义及现状进行了论述,同时介绍了硼酸类药物和天然多酚的研究进展,最后阐述了本文的研究思路及内容。在第二章中,提出了一种无载体递送硼替佐米的策略。本文具体从以下三个方面进行研究:(1)合成了硼替佐米-单宁酸-铁(BTI)纳米复合物。硼替佐米和单宁酸形成的两亲性复合物可以通过自组装作用形成纳米聚集体,向其中引入少量的铁离子可获得能够在生理环境下稳定的纳米颗粒。通过透射电镜照片和动态光散射检测结果得知,这种纳米颗粒具有均一的形貌,并且能够在生理条件下具有良好的稳定性。(2)研究了纳米复合物的释放行为和细胞毒性。这种纳米颗粒具有明显的酸刺激响应药物释放行为,且释放能力随着酸碱度的降低而提升。经过弱酸处理的纳米复合物能够显著杀灭肿瘤细胞。而在生理环境下,纳米复合物对正常细胞无明显毒性,显示出良好的生物安全性。(3)研究了纳米复合物在不同肿瘤模型中的抗肿瘤性能。纳米复合物具有优良的T_1磁共振成像能力。通过分析两种肿瘤模型的实验结果发现,与单独药物BTZ相比,BTI纳米复合物具有更显著的肿瘤抑制效果。进一步通过组织病理学和血常规参数分析得知,BTI纳米复合物能够明显减轻硼替佐米的毒副作用,具有非常好的生物安全性。第三章对全文进行总结,并对硼酸类药物的无载体递送策略进行了展望。我们相信,随着越来越多的天然多酚类化合物和硼酸类药物被发现,这一递送策略会适用于更多的药物分子,在临床医学领域具有一定的应用前景。
【图文】：

脂质体,结构示意图,方式

3图 1.1 脂质体结构示意图及修饰和载药方式概览[11]。脂质体自身结构组成及能够装载化合物分子（A）；PEG（聚乙二醇）修饰的亲水性外部基团（B）；多种可被修饰在脂体外端的靶向基团（C）；修饰了多功能基团的脂质体（D）。1.2.1.2 聚合物胶束两亲性嵌段共聚物是一种具有亲水端和疏水端的聚合物分子，该分子在低度时，会在选择性溶剂中以单分子存在，当这一浓度达到临界胶束浓度时，聚物分子会自发的进行自组装行为。以水溶剂为例，在氢键、范德华力和静电相作用的影响下，，聚合物分子会自发聚集在一起，亲水端会伸向水中，疏水端会发内聚，当达到动态平衡时，胶束便形成了[29, 30]，如图 1.2 所示。

示意图,胶束形成,示意图,胶束

醇修饰的空间稳定型聚合物胶束展现了优良的生理稳定性、实体瘤高通透性和滞留效应，已用于临床 II 期实验[32, 33]。目前科学家们正在通过优化嵌段共聚物的化学灵活性[34]、纳米颗粒大小[35]和配体介导策略[36]来强化它的载药能力、血液稳定性和细胞膜穿透能力[37]。聚合物胶束在药物递送领域的研究非常广泛，包括帮助疏水性药物在水溶液中溶解[38]，可控药物缓释[39]，靶向递送药物[40]，降低药物毒性[41]等方面。Wang等人制备了一种可以穿透血脑屏障并且靶向胶质瘤的胶束递送体系[42]。Rainbolt等人制备了具有温敏感性的胶束递送系统，这种系统基于聚 ε-己内酯的胶束系统具有很好的动力学稳定性和更低的临界胶束浓度[43]。Motoichi 等人利用生物相容性极高的聚乙二醇-茶多酚分子和阿霉素，通过 π-π 相互作用和亲疏水自组装制备了能递送阿霉素的胶束，并且将药物作为胶束的一部分而存在[44]。
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943

【相似文献】