新型喹唑啉酮类PI3Kδ抑制剂的设计合成与初步活性评价

发布时间：2020-05-26 14:04

【摘要】：血液恶性肿瘤是一种原发于造血组织的恶性肿瘤,组织病理学特征表现为白细胞异常增多或减少,嗜酸性粒细胞数增多,中性粒细胞弥漫性浸润等。血液恶性肿瘤的病因至今尚未完全阐明,其发生、发展涉及遗传、免疫缺陷、环境以及化学药物感染等诸多方面。目前主要治疗手段是放射治疗、组合化学疗法、骨髓移植和手术切除等,虽能改善部分病理症状,但传统的细胞毒药物毒性较大,具有骨髓抑制、免疫破坏等副作用,因此靶向小分子药物成为当前研发抗肿瘤药物的热点之一。PI3Kδ主要在造血细胞中表达,参与B细胞受体介导的信号传导在B细胞的活化和增殖等方面有重要作用。PI3Kδ可以使磷脂酰肌醇2-磷酸(PIP2)3位羟基磷酸化,形成磷脂酰肌醇3-磷酸(PIP3)。PIP3作为第二信使识别蛋白激酶的N端结构域,活化AKT的丝氨酸磷酸化位点(Ser473),并激活下游信号通路,从而调节细胞的的多个生物学过程。抑制PI3Kδ可以抑制AKT以及下游信号蛋白的磷酸化,抑制肿瘤细胞的增殖。抑制PI3Kδ还可以抑制细胞因子和炎性因子的产生,如IL-2、IL-4、IL-6等,抑制细胞迁移,减少炎症浸润。因此,选择性的PI3Kδ抑制剂可以用于治疗血液恶性肿瘤以及免疫细胞介导的疾病。本课题组在前期的研究中,基于PI3Kδ的结构特点,利用构象限制的设计理念,设计合成了新型喹唑啉酮类选择性PI3Kδ抑制剂,发现了两个高活性化合物,其选择性优于已上市的药物CAL-101。在此结构基础上,本研究以改变铰链区结合基团为主要切入点进行化合物的设计。许多上市或进入临床试验的药物分子中都存在3-氨基吡唑并吡啶结构母核。3-氨基吡唑并吡啶衍生物具有广泛的药理活性和生物活性,如抗炎、抗癌、抗抑郁等。因此,本课题以3-氨基吡唑并耽淀结构为铰链区结合基团,期待其吡啶环上的氮原子与铰链区的VAL828形成关键性氢键结合;在3-氨基吡唑并吡啶的5位引入氟原子、溴原子、芳环和芳杂环等作为亲和性口袋结合基团;在喹唑啉酮环的3位引入苯基、三氟甲基苯基和2,6-二甲基苯基作为疏水区结合基团,设计了一系列新型喹唑啉酮衍生物。以2-羟基吡啶-3-甲腈为原料,将羟基转化为氯代物后,与水合肼缩合,合成吡唑并吡啶-3-胺;或将2-羟基吡啶-3-甲腈与溴反应合成2-羟基-5-溴吡啶-3-甲腈后,再按同样方法,合成5-溴-吡唑并吡啶-3-胺;将吡唑并吡啶-3-胺、5-溴-吡唑并吡啶-3-胺、5-氟-啦唑并吡啶-3-胺分别经两次酰化反应,合成1,3-二乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中间体。将2-硝基-6-氟-苯甲酸分别与苯胺、2,6-二甲基苯胺和2-三氟甲基苯胺缩合成相应的酰胺,再将硝基还原为胺;经与氯乙酰氯反应成环,合成三个喹唑啉酮中间体。将喹唑啉酮结构片段分别与1,3-二乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物经亲核取代反应联接的同时脱去吡唑并吡啶1位的乙酰基,合成3-乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中间体,再脱去吡唑并吡啶3位的乙酰基,构建系列Ⅰ化合物。在3-乙酰氨基吡唑并吡啶衍生物中间体的5位,通过Suzuki偶联反应,引入芳环和芳杂环构建系列Ⅱ化合物;将系列Ⅱ化合物脱去乙酰基后,合成系列Ⅲ化合物。体外PI3Kδ激酶活性试验显示,在1μM浓度下,大部分衍生物对PI3Kδ激酶抑制率较低,只有化合物20d对PI3Kδ激酶具有一定的抑制作用,抑制率为64.7%。总之,本研究以3-氨基吡唑并嘧啶结构片段为铰链区结合基团,设计合成了一系列新型喹唑啉酮类衍生物,但大多数化合物对PI3Kδ没有活性,说明在化合物设计方面存在不足。但化合物20d对PI3Kδ有一定的抑制作用,这也为进一步的结构修饰提供一定的参考依据。
【图文】：

肌醇活性和激酶活性，根据其磷酸化底物、专一性、调节亚基和亚型结构的不同，逡逑分为三类，Ｉ类、ＩＩ类和ＩＩＩ类。ＩＩ类包含三个：ＰＩ３ＫＣ２ｃｕ邋ＰＩ３ＫＣ２Ｐ、ＰＩ３ＫＣ２Ｙ。逡逑ＩＩＩ类为Ｖｐｓ３４，对细胞内吞和囊泡转换有重要作用［２］。如图１．１所示，Ｉ类ＰＩ３Ｋ逡逑根据结合受体和调节亚基的不同又分为ＩＡ和ＩＢ类，根据基因编码和催化亚基逡逑的不同，ＩＡ类又分为Ｈ３Ｋａ、ＰＩ３Ｋｐ和ＰＩ３Ｋ５，催化亚基分别是ｐｌｌＯａ、ｐｌｌＯｐ、逡逑和ｐｌｌ０５0ＰＩ３Ｋ５属于ＩＡ类ＰＩ３Ｋ，它是一个异二聚体，由ｐｌｌＯ催化亚基和一个逡逑ｐ８５调节亚基组成。催化亚基ｐｌｌＯＳ包含五个不同的结构域：一个用来活化的激逡逑酶区、一个功能未知的螺旋区、一个与细胞膜相结合的Ｃ２区、一个ＲＡＳ结合区逡逑和一个与Ｐ８５调节亚基结合的受体结合区，由Ｐ／／ＯＣＤ基因编码［３，４］。Ｐ８５调节逡逑亚基主要由一个与ｐｌｌＯＳ催化亚基结合的结合区和两个ＳＨ２同源结构域组成，逡逑与上游磷酸化的酪氨酸残基相互作用，由Ｐ／幻？３基因编码，引起催化亚基Ｐ１１０５逡逑的膜转位和活化。ＰＩ３Ｋ５磷酸化ＰＩＰ２的３位上的羟基，形成ＰＩＰ３，激活下游信逡逑号通路。从而调节细胞的生长和增殖［５］。逡逑＾邋ＰＩ３Ｋａ

免疫性疾病逡逑图１．２邋Ｉ型Ｈ３Ｋ激酶的分布和功能逡逑如图１．２所示，在Ｉ型ＰＩ３Ｋ中，ＰＩ３Ｋａ和ＰＩ３Ｋｐ分布较广泛，该类抑制剂逡逑亚型选择性较差，副作用大。ＰＩ３Ｋｙ主要在Ｔ细胞中表达，调节Ｔ细胞增殖和细逡逑胞因子的产生，Ｐ１３Ｋ５主要在Ｂ细胞中表达，参与Ｂ细胞在淋巴组织中的活化、逡逑增殖等。此外，ＰＩ３ＫＳ的异常激活与炎症和免疫性疾病的发生和发展密切相关，逡逑在免疫调节中起着重要的调节作用［６］。因此，研究选择性的ＰＩ３Ｋ５抑制剂对于治逡逑疗免疫细胞介导的疾病具有重要意义。逡逑１N２邋Ｉ＞Ｉ３Ｋ８信号通路及作用机制逡逑Ｈ３Ｋ５介导的信号通路在细胞的生长、代谢等生物学过程中起重要调节作用。逡逑细胞膜表面的受体受到信号刺激后，通过ｐｌｌ0５催化亚基与Ｒａｓ相结合，引起催逡逑化亚基ｐｌｌ０５的膜转位和活化［７］。激活的ＰＩ３ＫＳ可以磷酸化ＰＩＰ２的３－羟基，形逡逑成磷脂酰肌醇３－磷酸（ＰＩＰ３），磷脂酰肌醇３－磷酸识别激酶的Ｎ端结构域，使逡逑ＡＫＴ从细胞质移到细胞膜上
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96

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本文编号：2681949