AOH原料药及其制剂质量研究

发布时间：2020-05-26 21:08

【摘要】：目的:AOH是正在研制的化学1.1类新药。在AOH原料药质量分析的基础上,对AOH冻干粉制剂进行处方优化及制备,建立AOH冻干粉含量测定的分析方法及其有关物质的检查方法,开展AOH冻干粉的质量标准和稳定性研究,为AOH的新药申报奠定基础。方法:对四批AOH原料药进行理化常数测定及无机杂质检查,采用高效液相色谱法进行AOH原料药的含量及有关物质测定,并进行方法学考察,采用气相色谱法测定AOH原料药的残留溶剂含量,建立AOH原料药的质量标准,进而设计AOH冻干粉的制备工艺,并对制备的AOH冻干粉针剂进行鉴别与检查,采用高效液相色谱法进行AOH冻干粉的含量及有关物质测定,并进行方法学考察,建立AOH冻干粉的质量标准,最后进行稳定性实验研究,包括影响因素试验、加速试验和长期试验。结果:AOH原料药为白色粉末,无臭,味苦。熔点为175~183℃,氯化物小于0.012%、硫酸盐小于0.1%、干燥失重小于5%、炽灼残渣小于0.1%、重金属小于20ppm、砷盐小于2ppm。确定了AOH冻干粉的制备工艺,以AOH原料药为主药,加吐温80和甘露醇适量,制成混悬液,低温干燥得到AOH冻干粉制剂。制备的AOH冻干粉中AOH的含量为标示量的90.0%~110.0%。建立了三种AOH冻干粉的鉴别方法:通过采用Liebermann-Burchard反应、Salkowski反应和高效液相色谱法对AOH冻干粉进行鉴别,三批供试品与对照品所显示的现象相同。取辅料同法操作,反应呈阴性,相关辅料不干扰此鉴别。该方法专属性强,可用于AOH冻干粉的鉴别。AOH冻干粉制剂装量差异、干燥失重符合有关规定。建立了AOH及AOH冻干粉的含量及有关物质测定方法,色谱条件为:高效液相色谱仪:Waters2795/2996;色谱柱:Diamonsil C18(250mm×4.6mm,5um);检测波长:206nm;流动相:乙腈-水(45:55);流速:1ml/min;进样浓度:0.5mg/ml;温度:室温;进样体积:20μl。在该色谱条件下,理论板数按AOH峰计算不低于5000,分离度大于1.5。经过方法学考察,本品在0.2mg/ml~0.8mg/ml(r=0.9993)浓度范围内与相应峰面积呈良好的线性关系,线性方程:y=1×10~7x-6×10~4(n=7);检测限和定量限分别为50ng和200ng;仪器精密度RSD为0.61%(n=6),小于1%,重复性考察RSD为0.98%(n=9),小于1%;日内、日间精密度考察RSD均小于1%,说明该方法准确、灵敏、重现性好,适用于AOH的含量测定。运用顶空毛细管柱气相色谱法,测定AOH原料药中乙醇的残留量,色谱条件为气相色谱仪:Agilent 6820,以聚乙二醇(PEG-20M)为固定液,色谱柱为DB-WAX(30m×0.45mm×0.85μm)石英毛细管柱;升温程序:50℃保持10分钟,然后以每分钟30℃的速率升至200℃,保持10分钟;检测器为氢火焰离子检测器(FID),温度为250℃;气化室温度为200℃;载气为氮气;柱头压力为4.0psi;分流比为20?1;理论塔板数按乙醇峰计应大于5000;顶空条件:平衡温度80℃,平衡时间30min,定量环温度90℃,传输管线温度100℃。对建立的方法进行了灵敏度、精密度、线性范围、重复性、加样回收试验等方法学考察,结果均符合要求。经检测可知,本品中乙醇的残留量在药典规定的限度范围内。AOH及AOH冻干粉有关物质的HPLC测定选择不加校正因子的主成分自身对照法进行检测。建立了AOH冻干粉有关物质检查的高效液相色谱分析法,并通过强酸、强碱、氧化、高温、高湿和光照破坏试验考察该方法的专属性。试验结果:AOH冻干粉在5mol/L氢氧化钠、3mol/L盐酸及30%过氧化氢溶液中于90℃水浴加热8h,或于高湿(RH92.5%)、光照(4500Lx±500Lx)条件下放置5天,都未见明显杂质峰被破坏出。表明AOH冻干粉在光照、高温、高湿、氧化、碱性和酸性条件下稳定。AOH冻干粉在5mol/L盐酸溶液中于90℃水浴加热8h和在120℃条件下加热10h,有降解产物产生。用建立的有关物质检查方法能够使AOH与有关物质很好的分离,辅料对检测无干扰。AOH冻干粉在强光照射(4500 Lx±500Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5%±5%)的条件下稳定。目前已经完成的6个月加速试验(40℃±2℃,RH75%±5%)与9个月长期试验(25℃±2℃,RH60%±10%)表明AOH冻干粉稳定性良好,长期试验仍在进行中。结论:本课题对AOH原料药进行了质量标准研究,包括理化常数的测定、无机试验、AOH含量测定方法及其有关物质检查方法的建立,并通过方法学考察,证明所建立的方法满足含量及有关物质测定的要求,并建立了AOH有机溶剂残留测定方法,在此基础上,采用了一条简便的处方设计与优化路线制备得到AOH冻干粉,进行了AOH冻干粉质量标准和稳定性的研究,包括AOH冻干粉的鉴别与检查、AOH冻干粉含量测定方法及其有关物质检查方法的建立,并通过方法学考察,证明所建立的方法满足含量及有关物质测定的要求,为AOH冻干粉的临床前研究奠定了基础,为本品的生产、包装、贮存、运输条件的设计提供了科学依据。
【图文】：

色谱图见图1～5。表2 AOH液相色谱鉴别结果批 号 保留时间(min)对照品(20160929)201609072016091720160925RZ16091513.30413.22213.14713.30913.286

色谱图见图1～5。表2 AOH液相色谱鉴别结果批 号 保留时间(min)对照品(20160929)201609072016091720160925RZ16091513.30413.22213.14713.30913.286
【学位授予单位】：河南中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R927

【参考文献】

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本文编号：2682412