美洛昔康纳米混悬液制备及制剂实验研究
发布时间：2020-05-27 20:29
【摘要】：据统计,目前约40%以上具有药物活性的化合物难溶于水,此问题阻碍了这些活性物质被进一步开发利用,因此越来越多解决该问题的方法出现,例如加入助溶剂,制成固体分散体,乳剂,纳米颗粒载体等等,但这些方法需要加入大量的助溶剂或有机溶剂,会对人体产生严重的毒副作用。而纳米混悬液(纳米晶体)技术是通过机械力或沉淀法将药物颗粒降至纳米级,并通过表面活性剂稳定形成的亚微米胶体分散体。该技术不需要加入过多的赋形剂或载体基质,而且具有溶解性好,载药量高,成本低及药物使用范围广等优点。美洛昔康(MLX)不仅是一种抗炎镇痛类药物,而且目前有研究报道MLX也可作为抗癌药的候选物,但在生理pH下水溶性差阻碍了MLX的广泛应用,因此选为本课题模型药物。本课题主要采用研磨法(WBM),高压均质法(HPH)和沉淀法制备MLX纳米混悬液。在实验中先对WBM中的表面活性剂浓度、研磨介质量及药物浓度进行单因素实验探究确定最优范围,在此基础进行响应面设计,利用粒径大小作为参考指标,最终分析得到的最优条件是研磨球与水比例1:2(体积比),药物浓度1%,表面活性剂浓度0.5%,按照此条件制备的混悬液粒径为443 nm;高压均质法,单因素实验确定循环压力、循环次数及药物浓度的最优范围,在此基础进行响应面设计确定最优条件为工作压力1300 bar,循环次数20次,药物浓度1%,得到的粒径大小为374 nm;超声-沉淀法的影响因素主要考虑超声功率、药物在有机溶剂中的浓度、有机相与水相比例及加药方式,单因素确定主要因素最优范围,响应面设计确定最优制备条件为超声功率为600 W,药物在有机溶剂中的浓度是4%,DMSO与水比例为1:4,得到的混悬液粒径为339 nm。本课题主要采用两种方法制备胶囊,一种是传统的两步法(先冷冻干燥成粉末再制备),而纳米混悬液被干燥成粉末往往过程复杂;另一种方法是本实验创造性的将纳米混悬液直接作为润湿剂进行胶囊的制备,此方法省去了冷冻干燥步骤,同时对两种方法制备的胶囊进行溶出探究,发现新方法较两步法在溶出速率上展现出优势。本实验在胶囊制备中使用不同的辅料,发现相比淀粉胶囊,乳糖胶囊在最终的药物释放上更具有优势;本实验还对不同方法制备的冻干粉进行了再分散测试,发现WBM和HPH的冻干粉具有很好的再分散性,但是由沉淀法获得的冻干粉却无法进行再分散,并且此冻干粉制备的胶囊溶出也相对较低,这首次证明了有机溶剂影响冷冻干燥过程,进而影响冻干粉的再分散及胶囊溶出,这可能是沉淀法一直未被广泛应用的原因。最终本课题通过比较纳米混悬液,MLX原料药,纳米晶体胶囊,原料药胶囊溶出,证明了纳米混悬液的制备在提高MLX药物溶解速率及生物利用度方面具有优势。
【图文】：
图 2-1 研磨球与水比例对 MLX 纳米混悬液粒径的影响 Effect of grinding ball to water ratio on the particle size of meloxicam nanosuspe-1 显示在不同研磨介质量下制备 MLX 纳米混悬液的粒径及分布情，随着研磨介质量不断增加，纳米混悬液粒径逐步降低，但当研磨 1:1 时，制备的纳米混悬液粒径并未继续下降，反而增加。具体地比例为 1:4 时，制备的纳米混悬液粒径高达 900 nm，当研磨球量继时，MLX 纳米混悬液粒径下降至 452 nm，但继续增加研磨球量，径反而升高至 600 nm 左右。同样，对于粒径分布，研磨介质与水，PdI 值高达 0.748，颗粒明显分布不均，当研磨介质量增加至与水，PdI 值降至 0.3 左右，此时粒径分布更均匀。以上类似趋势也在 现，造成的原因可能是研磨介质较少，产生的剪切力不足以使颗粒磁子难以搅拌起过多的研磨球，此时产生的摩擦力随之减弱，难以。因此选择合适的研磨介质量至关重要，基于本实验其他条件，，选比例为 1:2 较合适。定剂浓度对粒径的影响准确称取五份 0.03 g（0.3%，w/w）、0.05 g（0.5%，w/w）、0.1 g（
图 2-2 稳定剂浓度对纳米混悬液粒径的影响igure 2-2 Effect of surfactant concentration on particle size of nanosuspension2 是在不同稳定剂浓度下制备的纳米混悬液粒径结果。由图可以并不是越高粒径结果越小。稳定剂浓度为 0.3%时，制备的纳米混0 nm 左右，而随着稳定剂浓度增加至 0.5%，纳米混悬液粒径（有了显著降低，但随着稳定剂量继续增加，相比之前粒径结果，反而增加至 558 nm；当稳定剂量增至 2%时，纳米混悬液粒径持续纳米混悬液分散状况，前期低浓度稳定剂制备的纳米混悬液颗粒稳定剂量为 0.5%时，制备的纳米混悬液样品更均匀。也显示与 PCS 图相同的结果趋势，在稳定剂浓度为 0.5%时，混悬液粒径最小且药物颗粒分散均匀。继续增加稳定剂浓度并果，造成此结果的原因可能是过少的稳定剂无法完全覆盖在药物能有效阻止颗粒间聚集；而稳定剂量过多时，纳米体系内容易产，使药物颗粒聚集的概率增加。洛昔康浓度对粒径的影响浓度对研磨也有影响，因此在其他研磨条件不变的情况下，将药
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
本文编号：2684092
【图文】：
图 2-1 研磨球与水比例对 MLX 纳米混悬液粒径的影响 Effect of grinding ball to water ratio on the particle size of meloxicam nanosuspe-1 显示在不同研磨介质量下制备 MLX 纳米混悬液的粒径及分布情，随着研磨介质量不断增加，纳米混悬液粒径逐步降低，但当研磨 1:1 时，制备的纳米混悬液粒径并未继续下降，反而增加。具体地比例为 1:4 时，制备的纳米混悬液粒径高达 900 nm，当研磨球量继时，MLX 纳米混悬液粒径下降至 452 nm，但继续增加研磨球量，径反而升高至 600 nm 左右。同样，对于粒径分布，研磨介质与水，PdI 值高达 0.748，颗粒明显分布不均，当研磨介质量增加至与水，PdI 值降至 0.3 左右，此时粒径分布更均匀。以上类似趋势也在 现，造成的原因可能是研磨介质较少，产生的剪切力不足以使颗粒磁子难以搅拌起过多的研磨球，此时产生的摩擦力随之减弱，难以。因此选择合适的研磨介质量至关重要，基于本实验其他条件，，选比例为 1:2 较合适。定剂浓度对粒径的影响准确称取五份 0.03 g（0.3%，w/w）、0.05 g（0.5%，w/w）、0.1 g（
图 2-2 稳定剂浓度对纳米混悬液粒径的影响igure 2-2 Effect of surfactant concentration on particle size of nanosuspension2 是在不同稳定剂浓度下制备的纳米混悬液粒径结果。由图可以并不是越高粒径结果越小。稳定剂浓度为 0.3%时，制备的纳米混0 nm 左右，而随着稳定剂浓度增加至 0.5%，纳米混悬液粒径（有了显著降低，但随着稳定剂量继续增加，相比之前粒径结果，反而增加至 558 nm；当稳定剂量增至 2%时，纳米混悬液粒径持续纳米混悬液分散状况，前期低浓度稳定剂制备的纳米混悬液颗粒稳定剂量为 0.5%时，制备的纳米混悬液样品更均匀。也显示与 PCS 图相同的结果趋势，在稳定剂浓度为 0.5%时，混悬液粒径最小且药物颗粒分散均匀。继续增加稳定剂浓度并果，造成此结果的原因可能是过少的稳定剂无法完全覆盖在药物能有效阻止颗粒间聚集；而稳定剂量过多时，纳米体系内容易产，使药物颗粒聚集的概率增加。洛昔康浓度对粒径的影响浓度对研磨也有影响，因此在其他研磨条件不变的情况下，将药
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 张源;董鸿晔;;均匀设计与正交设计联用方法在药学实验中的应用[J];中国医药指南;2013年18期
本文编号：2684092
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