新型SIRT6和SIRT7抑制剂
发布时间：2020-05-27 20:06
【摘要】：Sirtuin是一类进化上保守广泛存在于进化上的三大类生命体(即细菌,古菌,真核生物)中的古老酶家族,它们曾被分类为第三类的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。最常见的sirtuin催化的反应是?-NAD~+(或者NAD~+)依赖的蛋白酰基赖氨酸去酰化反应。Sirtuin家族成员有着结构上总体保守的催化活性中心。Sirtuin催化的去酰化反应已被表明能调控多种重要的细胞进程,比如基因表达,细胞凋亡和存活,代谢控制,炎症,DNA损伤修复,神经退行;同时也被认为是多种疾病的潜在治疗靶点。因此,sirtuin抑制剂的发展在最近几年里得到了人们越来越多的关注。人类拥有七个sirtuin,即SIRT1-7,它们分别定位在不同的亚细胞空间中,并且能催化去除不同底物蛋白上酰基赖氨酸侧链的酰基。作为本论文工作的主要的两个人类sirtuin,SIRT6和SIRT7主要存在于细胞核中,都能接受赖氨酸N~?-酰基化的组蛋白H3为其天然底物;SIRT6也能接受肿瘤坏死因子α(TNFα)为其天然底物。SIRT6的主要天然催化活性是催化去除N~?-脂肪酰赖氨酸的侧链脂肪酰基(比如十四酰基);SIRT7的主要天然催化活性是催化去除N~?-酰基赖氨酸侧链乙酰基、脂肪酰基(比如十四酰基)、丁二酰基。最近的两项研究发现dsDNA,rRNA,特别是tRNA可以极大地激活SIRT7的去酰化(去乙酰化和去十四酰化)催化活性,这使得我们在本论文工作中建立起了一个SIRT7去乙酰化催化活性的体外抑制测试平台。本论文工作旨在发展环三肽类催化机制导向的SIRT6去十四酰催化活性和SIRT7去乙酰催化活性的抑制剂,并且为将来发展更优越的抑制剂积累重要的构效关系信息。第一部分的工作是首次对发展环三肽类SIRT6抑制剂的尝试,相应的实验结果帮助确定了一些基本的环三肽类催化机制导向的SIRT6抑制剂所应具备的结构特征。作为SIRT7药物化学领域的首例研究,在第二部分的工作中我们发现了一个含有酰胺类催化机制导向的sirtuin抑制弹头的环三肽类强效SIRT7抑制剂,并且确定了适用于发展环三肽类SIRT7抑制剂的较有效的抑制弹头是n=9的酰胺类弹头和n=9的硫脲类弹头。本论文工作中的实验结果及启示也为今后发展更优越的SIRT6和SIRT7抑制剂打下了一个好的基础。强效且具有抑制选择性的SIRT6和SIRT7抑制剂将能潜在地被发展成为人类疾病(比如癌症)的治疗药物以及SIRT6和SIRT7的化学生物学/药理学研究探针。
【图文】：
图 1.10 装入一个组蛋白 H3 肽序列的 Nε-乙酰赖氨酸及其氟化衍生物的化学结构[1]（允许使用）。Figure 1.10 The chemical structures of Nε-acetyl-lysine and its fluorinatedanalogs[1](used with permission).Sirtuin 去酰化反应的第二步是 α-1’-O-烷基酰胺中间体被催化转化为双环中间体（见图 1.7）。为了帮助确定所示的双环中间体的存在并探索其形成及继续被催化转化的可能模式，以下两项研究提供了最为直接的实验结果。第一，本课题组于 2011 年发现 N -乙酰赖氨酸的衍生物 L-2-氨基-7-甲酰胺庚酸（L-ACAH）（见图 1.11）也能被 sirtuin 当作底物处理，但是形成的相应的双环中间体有着较长的半衰期以至于被富集并被质谱技术探测到[64]。需要指出的是，L-ACAH 是将 N -乙酰赖氨酸侧链的 NH 和 CH3互换得到的电子等排体。第二，正如上文中提到的，N -硫乙酰赖氨酸能被 sirtuin 当作底物处理，但
图 1.11 N -乙酰赖氨酸的电子等排体 L-ACAH 被 sirtuin 催化处理的模式[1]（允许使用）。Figure 1.11 The proposed pathway of sirtuin-catalyzed processing of L-ACAH, anisosteric replacement of N -acetyl-lysine[1](used with permission).关于双环中间体是如何在水的存在下被 sirtuin 催化转化到去酰化产物和 2’-O-酰基-二磷酸腺苷-核糖的目前还不是很确定，进行更多的相关研究是必须的。1.6 Sirtuin 的底物特异性蛋白中赖氨酸残基可以通过翻译后修饰来加强蛋白质的结构和功能的多样性。对于赖氨酸来说，最常见的翻译后修饰是 Nε-酰化，它在调节细胞功能方面扮演着非常重要的角色，比如基因表达（表观遗传效应）和新陈代谢。组蛋白去乙酰酶家族（HDACs）能够去除这些翻译后修饰，，第三类 HDAC，即 sirtuin,与
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R97
本文编号：2684067
【图文】：
图 1.10 装入一个组蛋白 H3 肽序列的 Nε-乙酰赖氨酸及其氟化衍生物的化学结构[1]（允许使用）。Figure 1.10 The chemical structures of Nε-acetyl-lysine and its fluorinatedanalogs[1](used with permission).Sirtuin 去酰化反应的第二步是 α-1’-O-烷基酰胺中间体被催化转化为双环中间体（见图 1.7）。为了帮助确定所示的双环中间体的存在并探索其形成及继续被催化转化的可能模式，以下两项研究提供了最为直接的实验结果。第一，本课题组于 2011 年发现 N -乙酰赖氨酸的衍生物 L-2-氨基-7-甲酰胺庚酸（L-ACAH）（见图 1.11）也能被 sirtuin 当作底物处理，但是形成的相应的双环中间体有着较长的半衰期以至于被富集并被质谱技术探测到[64]。需要指出的是，L-ACAH 是将 N -乙酰赖氨酸侧链的 NH 和 CH3互换得到的电子等排体。第二，正如上文中提到的，N -硫乙酰赖氨酸能被 sirtuin 当作底物处理，但
图 1.11 N -乙酰赖氨酸的电子等排体 L-ACAH 被 sirtuin 催化处理的模式[1]（允许使用）。Figure 1.11 The proposed pathway of sirtuin-catalyzed processing of L-ACAH, anisosteric replacement of N -acetyl-lysine[1](used with permission).关于双环中间体是如何在水的存在下被 sirtuin 催化转化到去酰化产物和 2’-O-酰基-二磷酸腺苷-核糖的目前还不是很确定，进行更多的相关研究是必须的。1.6 Sirtuin 的底物特异性蛋白中赖氨酸残基可以通过翻译后修饰来加强蛋白质的结构和功能的多样性。对于赖氨酸来说，最常见的翻译后修饰是 Nε-酰化，它在调节细胞功能方面扮演着非常重要的角色，比如基因表达（表观遗传效应）和新陈代谢。组蛋白去乙酰酶家族（HDACs）能够去除这些翻译后修饰，，第三类 HDAC，即 sirtuin,与
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R97
【参考文献】
相关硕士学位论文 前1条
1 刘佳佳;蛋白赖氨酸去酰化酶SIRT6和SIRT5的抑制剂研究[D];江苏大学;2017年
本文编号：2684067
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/2684067.html
最近更新
教材专著
