含聚（D，L-丙交酯-b-乙交酯）共聚物作为靶向药物载体的研究

发布时间：2020-05-29 20:05

【摘要】：在生物医药领域,高分子囊泡因其独特的亲水内核和疏水双层,可以选择性地包埋亲水性药物阿霉素(Doxorubicin,DOX)和疏水性药物紫杉醇(Paclitaxel,PTX),在药物递送体系中显得尤为重要。高分子囊泡作为一种新型的纳米药物载体,具有生物可降解性、稳定性、生物相容性以及可修饰的多功能化等特点。改变聚合物种类和亲水-疏水嵌段的比例,可以制备具有不同形态和膜特性的高分子囊泡。经过修饰后的高分子囊泡,可赋予其更多的功能,从而实现对药物控释和靶向给药的能力。在本篇论文中,选取了具有生物可降解性和生物相容性的Pluronic F127、D,L-LA、GA作为原料来成功合成了非靶向和叶酸靶向的聚合物材料,即PDLLAGA-F127-PDLLAGA和FA-F127-PDLLAGA。在利用纳米沉淀法来制备得到两种纳米粒子后,通过粒度仪和透射电镜对两种纳米粒子的粒径大小分布和内部形态结构进行观测,发现这两种纳米粒子粒径大小分布在20-100nm之间,且两种纳米粒子的形态都是囊泡形态。通过对载药高分子囊泡在体外的释放行为进行研究,发现载药高分子囊泡对药物分子具有一定的控释作用,无论是PTX还是DOX都是由最初的突释到随后持续的缓释,这有助于延长药物的作用时间,提高生物利用度。选择叶酸受体过度表达的人卵巢癌细胞OVCAR-3作为细胞模型,通过MTT比色法对叶酸靶向的载药高分子囊泡进行细胞毒性研究。结果表明两种高分子材料对细胞没有毒性,都表现出良好的生物相容性。其次,有高分子囊泡作为药物载体的纳米药剂始终比相应没有载体的的游离药物分子,对细胞的抑制效果更好;靶向载药高分子囊泡FA-F127-PDLLAGA比非靶向载药高分子囊泡PDLLAGA-F127-PDLLAGA对细胞的抑制效果更好;包埋有两种药物分子的载药高分子囊泡比只包埋有一种药物分子的载药高分子囊泡,对细胞的抑制效果更好。此外,CI_(50)计算结果表明,DOX和PTX是协同作用的。这说明选择DOX:PTX=5:1作为药物比例来探究靶向载药高分子囊泡对肿瘤细胞的靶向治疗效果是可行的、合理的。选择香豆素-6(Coumarin 6,C-6)和阿霉素作为荧光探针,通过细胞荧光定量实验进一步验证叶酸靶向的高分子囊泡靶向治疗效果。结果表明,细胞对载药高分子囊泡中DOX摄取量都表现出了时间依赖性,随着时间的延长,细胞对两种载药高分子囊泡的摄取量均逐渐增加。其次,靶向的载药高分子囊泡FA-F127-PDLLAGA的摄取量是高于非靶向的载药高分子囊泡的,进一步突出了靶向载药高分子囊泡FA-F127-PDLLAGA的靶向治疗效果。通过细胞荧光定性实验探究了载药高分子囊泡中药物分子在细胞体内的分布情况。荧光显微镜观察结果显示,绿色荧光的C-6主要在细胞质中;Free DOX中的红色荧光DOX绝大部分都分布在细胞核内,细胞其他部位几乎没有;而PDLLAGA-F127-PDLLAGA和FA-F127-PDLLAGA中的红色荧光DOX不仅分布在细胞核内,在细胞质和其他细胞成分中也存在。通过以上研究,可以初步认为叶酸靶向的新型高分子囊泡FA-F127-PDLLAGA作为抗肿瘤的靶向药物载体,具有潜在的应用价值。
【图文】：

第一章 前言囊泡简介结构泡，是由高分子量的两亲性嵌段共聚物在选择性溶于磷脂双分子层的核壳结构。高分子囊泡的双层膜两端形成的两层类似磷脂双分子层的薄膜，同时疏与外部介质的直接接触，如图 1-1 所示，双层膜是亲水冠状体(蓝色)组成[1-5]。亲水的核心通常被利用些药物、酶、蛋白质和多肽、DNA 和 RNA 等。疏药物等。通过改变疏水链段和亲水链段的比例，不子囊泡，还能够改变其薄膜的稳定性和渗透性。

图 1-2 (a)分子式；(b)可能的微观结构图；(c)透射电镜图[7]Sun[37]等人报道了基于聚乙二醇-聚丙烯酸-聚（2-（二乙氨基）乙基甲基丙烯酸酯）（PEG-PAA-PDEA）三嵌段共聚物具有还原反应和 pH 敏感的高分子囊泡，用于蛋白质在细胞内高效的传递以便有效诱导癌细凋亡。这些高分子囊泡可以有效地包埋蛋白质如牛血清白蛋白（Bovine serum albumin, BSA）和细胞色素 C（CC） 。体外释放研究表明，在细胞内模拟还原环境下，蛋白质释放速度迅速并且近乎定量的释放。共聚焦显微镜观察结果显示，双敏感的高分子囊泡可以在 6 小时内有效的将荧光素异硫氰酸酯- CC 递送到人乳腺癌细胞 MCF-7 中释放出来。最值得注意的是，细胞毒性实验表明，，包埋有 CC 的双敏感高分子囊泡有效的诱导了癌细胞的凋亡，当 CC 剂量为 160 μg/mL 时，MCF-7、HeLa 和293T 细胞分别观察到了 11.3%、8.1%和 52.7%的细胞存活率。相比之下，未包埋的 CC 在其他条件相同时并没有导致细胞死亡。
【学位授予单位】：江西科技师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943

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本文编号：2687427