注射用米铂的研究及其与分子靶向药物瑞格非尼微球联合用药的初步探讨

发布时间：2017-03-26 13:00

  本文关键词：注射用米铂的研究及其与分子靶向药物瑞格非尼微球联合用药的初步探讨，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:在肝癌治疗过程中,单纯肝动脉介入化疗药物米铂,容易造成组织局部缺血缺氧的微环境,进而引起血管内皮生长因子(VEGF)及血管内皮生长因子受体(VEGFR)生成的增加,促进肿瘤部位血管再生,增加肿瘤复发率。而分子靶向药物瑞格非尼可抑制与肿瘤发生过程中相关的促血管生成靶激酶(如VEGFR-2和VEGFR-3),从而达到抑制血管再生,降低复发率的作用。为了提高用药的安全性及有效性,我们设想二者联合应用是否存在协同增效、降低给药剂量、减轻毒副反应的同时达到更优的治疗效果,为此本课题就米铂与瑞格非尼联合应用在制剂方面作一初步探讨,为以后临床应用提供制剂理论基础。方法:(1)注射用米铂的研究:本部分用已上市的米铂碘化油注射液原研制剂作为参比制剂,进行处方筛选及冻干工艺优化研究,以获得最佳冻干工艺曲线。首先,对冻干工艺和产品质量之间的关系进行了初步研究。其次,比较了冻干溶媒不同含水量对冻干制剂的外观、粘度、复溶性、稳定性等的影响。最后,确定冻干溶媒的含水量工艺及冻干工艺,制备处方,并与已上市原研制剂进行对比研究。(2)瑞格非尼微球的研究:本部分以PLGA为载体材料,PVA为外水相,采用溶剂挥发法,制备瑞格非尼微球。首先,利用单因素考察方法筛选出主要影响因素后,运用星点设计效应面法找出最佳工艺。其次,重复三批试验对最优工艺进行验证。最后,对其理化性质进行研究,考察其是否满足栓塞制剂的要求。(3)联合制剂:将已制备的注射用米铂及瑞格非尼微球混合后制备成复方制剂,考察二者混合后所制得制剂,其理化性质等变化情况。结果:(1)注射用米铂的研究表明,当叔丁醇溶液含水量为3.0mg/ml时,制备的注射用米铂较优。并最终确定冻干工艺为:-40℃将含水量为3.0mg/ml的米铂溶液快速放入前箱中预冻4h,调节真空度至4.00mbar后,2h从-40℃升至-1℃,进行升华干燥至空白溶剂全部挥发完后,1h从-1℃升至40℃,在真空度0mbar时保持2h进行解析干燥。(2)瑞格非尼微球的研究表明,当PLGA与药物的质量比为24,PVA浓度为1.75%,油水比为9,转速为200rpm,挥发时间为12h时,制备的微球平均粒径为73.740μm,载药量为5.56%,包封率为71.68%。溶胀试验表明,PLGA栓塞微球在20分钟内有一个快速溶胀的过程,360min后基本稳定,溶胀稳定后粒径为152.336μm;体外累积释放试验表明,微球28天的累积释放率为78.32%。(3)联合制剂的研究表明,二者混合后制备的复方制剂,分别表现出独立的性质,米铂的外观、粒径、粘度、复溶性等指标不变,瑞格非尼微球的粒径、载药量、包封率等指标不变。结论:(1)优化后的工艺制备的注射用米铂的外观、复溶性、稳定性等指标均与原研制剂一致。(2)优化后的工艺制备的瑞格非尼微球外观为球形或类球形,可达到溶胀稳定的目的,确保了疗效及安全性,符合临床栓塞的要求。(3)制备的复方制剂较稳定,二者混合后互不影响,为后续药理机制研究及生产制剂提供理论基础。
【关键词】：米铂 瑞格非尼 栓塞微球 联合制剂
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943;R96
【目录】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 中英文缩略词表11-12
• 引言12-17
• 第一章 注射用米铂的研究17-39
• 第一节 注射用米铂含量测定方法的建立18-23
• 1 仪器与试剂18
• 2 方法与结果18-22
• 3 讨论与小结22-23
• 第二节 注射用米铂的制备23-34
• 1 试剂与仪器23
• 2 方法与结果23-33
• 3 讨论与小结33-34
• 第三节 注射用米铂的质量考察34-39
• 1 试剂与仪器34
• 2 方法与结果34-38
• 3 讨论与小结38-39
• 第二章 瑞格非尼微球的研究39-66
• 第一节 瑞格非尼微球含量测定方法的建立40-45
• 1 试剂和仪器40
• 2 方法与结果40-44
• 3 讨论与小结44-45
• 第二节 瑞格非尼微球的制备45-55
• 1 试剂和仪器45-46
• 2 方法与结果46-53
• 3 讨论与小结53-55
• 第三节 瑞格非尼微球的质量考察55-66
• 1 试剂和仪器55-56
• 2 方法与结果56-64
• 3 小结与讨论64-66
• 第三章 注射用米铂联合瑞格非尼微球的初步探讨66-71
• 1 试剂和仪器66
• 2 方法与结果66-70
• 3 小结与讨论70-71
• 创新点71
• 本论文的不足及需进一步开展的工作71-72
• 参考文献72-75
• 综述75-84
• 参考文献82-84
• 附录84-85
• 致谢85

【参考文献】

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本文编号：268805