新型溴代DPP-4抑制剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2020-05-30 22:27

【摘要】：糖尿病是一种世界范围内快速增长的代谢性疾病,其危害较大,伴随一系列的并发症。近年来,多种新靶点药物不断出现。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂通过阻止胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的钝化,延长二者的作用时间,进而控制血糖水平。1)设计思想:为研发新型的DPP-4抑制剂,我们采用传统的分子杂交药物设计理念与计算机辅助药物设计相结合的方法,以嘧啶二酮为母核,以具有降糖活性的溴酚结构、与DPP-4酶有较强结合作用的丁炔基、氟代氰苄基、氨基哌啶环等结构为取代基,设计了一系列的溴代嘧啶二酮类化合物,并通过分子对接手段对其进行了DPP-4抑制活性预测及结合模式分析。2)合成路线及目标化合物:本研究合成了两类共18个溴代嘧啶二酮类化合物,对目标化合物的合成路线进行摸索,最终以6-氯尿嘧啶为起始原料,经取代反应、还原反应、溴代、脱Boc保护等反应,合成了(R)-1-(2-丁炔基)-2-(5-溴-3,4-二甲氧基苄基)-6-(3-氨基哌啶基)尿嘧啶、(R)-1-(2-丁炔基)-2-(5,6-二溴-3,4-二甲氧基苄基)-6-(3-氨基哌啶基)尿嘧啶、(R)-2-{[6-[3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈等18个溴代嘧啶二酮类衍生物。目标化合物均经高效液相色谱测定其纯度,经~1H-NMR、~(13)C-NMR等波谱确证其结构,经熔点仪测定其熔点。3)体外、体内生物活性测试:对18个化合物进行体外DPP-4抑制活性筛选,结果显示,在100 nM时,化合物35、39、40对DPP-4有较强的抑制作用,抑制率分别为(100.12±0.54)%,(95.59±3.7)%,(98.84±0.66)%,阳性对照药Sitagliptin的抑制率为(100.49±1.17)%。进一步对其进行量效关系考察,结果显示,化合物35、39、40对DPP-4的半抑制浓度(IC_(50))分别为64.47 nM,188.7 nM,65.36 nM(阳性对照药Sitagliptin的IC_(50)值为37.96 nM)。化合物35对DPP-4的抑制活性最高。对化合物35进行体内降血糖实验,结果表明,与空白组相比,实验组(以化合物35灌胃)及二甲双胍组小鼠的血糖水平从第2周开始,均有显著下降的趋势,表明化合物35在体内具有良好的降血糖作用。本文通过分子杂交和计算机辅助药物设计相结合的方法,进行溴代嘧啶二酮类化合物的设计、合成及体内外降血糖作用研究。期望本论文的工作能够为DPP-4抑制剂的研究提供相关经验和方法参考。
【图文】：

图 1.2 DPP-4 抑制剂的作用机制Fig.1.2 Mechanisms for the glucose-lowering action of DPP-4 inhibitors.DPP-4 抑制剂在 2 型糖尿病的治疗中起着较为重要的作用。作为糖尿病的治疗药，DPP-4 抑制剂的安全性问题一直被广泛研究。大多研究表示，，DPP-4 抑制剂对血压的影响不大。然而，对 Vildagliptin甲双胍联合用药进行 24 周的监测，结果显示，Vildagliptin 治疗组血压稍微（收缩压下降 2 mmHg），这种现象需要进一步的研究；另外，与 GLP-1物治疗组相比，DPP-4 抑制剂不引起体重增加，这方面区别于噻唑烷二酮类脲类降糖药（Bo，2007；Scheen et al.，2010；Karagiannis et al.，2012）P-4 作为一种丝氨酸蛋白酶，具有多种底物，如趋化激素、胃泌酸调节素、肽、血管舒缓激肽、单核细胞趋化蛋白-1、基质细胞衍生因子-1α、神经肽

新型溴代 DPP-4 抑制剂的设计、合成及生物活性研究DPP-4 抑制剂。（3）通过计算机辅助药物设计手段——分子对接，我们对设计的化合物进行 DPP-4 抑制活性预测。我们从蛋白质数据库 RCSB 下载 DPP-4（PDB ID 为3G0B），通过 Chembio3D Ultra 11.0 将得到化合物 36 的结构，使用 AutoDock 4.软件进行分子对接。结果和预期一致，嘧啶二酮骨架与酪氨酸 547 成 π-π 堆积氨基哌啶基与谷氨酸 205/206 相互作用。氟代氰苄基与 S1 口袋相互作用。另外，芳环结构中的氧原子与酪氨酸 585 形成氢键，预测化合物 36 可能具有潜在的DPP-4 抑制活性。
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院海洋研究所)
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R91;R96

【参考文献】

相关期刊论文 前4条

1 Peng-Fei Xiao;Rui Guo;Shao-Qiang Huang;Heng-Jun Cui;Sheng Ye;Zhiyuan Zhang;;Discovery of dipeptidyl peptidase Ⅳ(DPP4) inhibitors based on a novel indole scaffold[J];Chinese Chemical Letters;2014年05期

2 ;Design,synthesis and primary activity of thiomorpholine derivatives as DPP-Ⅳinhibitors[J];Chinese Chemical Letters;2012年03期

3 崔永超;史大永;胡志强;;Synthesis and protein tyrosine phosphatase 1B inhibition activities of two new synthetic bromophenols and their methoxy derivatives[J];Chinese Journal of Oceanology and Limnology;2011年06期

4 郭书举;李敬;李婷;史大永;韩丽君;;Synthesis of three bromophenols from red algae as PTP1B inhibitors[J];Chinese Journal of Oceanology and Limnology;2011年01期

本文编号：2688819