基于分子对接的甾体吡啶衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-05-31 10:21

【摘要】：当下,癌症已成为威胁公众健康的主要因素之一,针对癌症的研究成为了国内外的研究热点。据报道,在北美和欧洲,癌症已经是导致死亡的第二大原因。因此,研发新型抗癌药成为了世界新药研究领域的重要任务之一。甾体衍生物在抗肿瘤、抗炎等方面效果明显,吸引了药物科研工作者们的广泛关注。甲地孕酮,α-羟孕酮和甲羟孕酮,杂环类固醇和姜黄素衍生物等化合物,显示出了优异的抗癌潜力。具有甾体结构骨架的化合物在抗肿瘤方面展现出了良好的开发应用前景。吡啶及其衍生物是一种重要的杂环化合物,它们被广泛的应用在医药、农药等多个领域。其中,具有代表性的吡啶衍生物的结构为2-氨基-3-氰基吡啶衍生物。这类衍生物近几年越来越多地被应用于医药领域,具有抗癌、抗艾滋病的生物活性。本课题以2-氨基-3-氰基吡啶环作为母体分子骨架,在其C6位上引入甾体作为药效团,设计了一系列甾体吡啶衍生物。首先通过分子对接软件(MOE)模拟预测其抗肿瘤活性,然后合成对接分数低的小分子化合物,并进行体外抗肿瘤活性检测及筛选。具体结果如下:(1)采用MOE分子对接软件设计出16种化合物,将化合物与Survivin蛋白模拟对接,每种化合物结合能打分数据均小于-8KJ/mol。说明化合物与目标蛋白结合力强,其中2f和2p结合力最强。(2)成功合成了 16种甾体吡啶衍生物(2a-2p),对这16种化合物进行结构表征,包括m.p、1H-NMR、13C-NMR、IR以及HRMS,确定化合物为目标化合物。之后进行了四种人肿瘤细胞Hela229、Hepg2、Skov3、MCF-7抗增殖的体外活性筛选。结果显示,化合物2f和2p对四种细胞的抗增殖活性最好,均高于阳性药5-氟尿嘧啶(5-Fu),2f对此四种细胞的抗增殖活性的IC50值分别为 8.14±0.17 μM,12.39 ± 0.14 μM,5.088 ± 0.05 μM和8.81 ± 0.25μM。2p对此四种细胞的抗增殖活性的IC50值分别为8.457±0.14μM,13.84±1.04 μM,7.025 ± 0.33 μM 和 6.283±0.12 μM。实验结果和对接结果吻合。(3)选用化合物2f进行四人肿瘤细胞Skov3、U251、Huh7和A375的体外活性检测,并进行台盼蓝拒染实验,结果显示,化合物对Skov3的作用最为显著,进一步使用流式细胞仪技术考察化合物对Skov3细胞的促凋亡作用和凋亡时周期情况。
【学位授予单位】：广西民族大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96

【参考文献】